Onkolytische Herpesviren in hypoxischem Tumorgewebe

Hintergrund: Mit zunehmendem Wachstum kommt es im Tumorgewebe zur Ausbildung von zentralen Nekrosen. Dies wird als Ursache für das Therapieversagen von herkömmlichen Chemotherapien gesehen. Als alternative Behandlungsoption sollen onkolytische Herpesviren derart modifiziert werden, dass sie sich in hypoxischem Tumorgewebe replizieren und dadurch Tumorzellen zerstören können. Durch Arterienembolisation soll die Effizienz der modifizierten Viren unter Schonung von gesundem Gewebe gesteigert werden. Spezielle Ziele 1. Nachweis der Replikation von onkolytischen Viren in hypoxischem Gewebe und Bestimmung von zellulären Determinanten im Rahmen der Virusreplikation in hypoxischem Gewebe. Ansatz: Durch rasches Tumorwachstum finden sich in hypoxischen Tumorarealen vitale Zellen, die gegenüber Standardchemotherapien resistent sind. Onkolytische Virentherapie soll über den herkömmlichen viralen Lebenszyklus eine potente Therapieoption darstellen. Genetisch hergestellte Herpesviren (HSV) sind vielversprechende Vektoren mit hoch selektivem Wirkungsgrad in verschiedensten Tumorzellen. Das Ziel der Studie ist zu beweisen, dass onkolytische HSV Tumorzellen infizieren, in ihnen repliziert werden und zu Zelltod in hypoxischem Tumorgewebe führen. 2. Nachweis, ob amplicon-mediert, der selektive Einbau von viralen Genen eine Erhöhung der Virenreplikation in hypoxischem Gewebe bewirkt. Ansatz: Es wurde in vorhergehenden Studien gezeigt, daß replikationsinkompetente Herpesviren effizient Tumorzellen, die bereits mit onkolytischen Herpesviren infiziert sind, nochmals infizieren können und so therapierelevante Gene transferieren können. Ziel der Sudie ist, nachzuweisen, ob Amplicon-Vectoren, die U L39 oder 134.5 tragen, unter Kontrolle von Hypoxia inducible factor-1 (HIF) regulierenden Faktoren einen Anstieg der onkolytischen Virusreplikation in hypoxischem Gewebe bewirken. 3. Nachweis, ob die Replikationsrate und Wirkungsgrad der mittels UL39 und 134.5 modifizierten onkolytischen Viren in hypoxischem Gewebe gesteigert werden kann. Nachweis von viral induzierter Tumorlyse in Lebertumoren unterstützt durch Hypoxie. Ansatz: Durch selektive Embolisation wird mittels Hypoxie die Lyse des Tumorgewebes induziert. Ziel ist nun, im hypoxischen Tumorgewebe mit den modifizierten Viren eine verstärkte onkolytische Wirkung zu erzielen. Durch Arterienembolisation in Kombination mit onkolytischen Viren soll eine selektivere Behandlung mit erhöhter Sicherheit ermöglicht werden.