Peptid-Impfstoff gegen HPV-induzierte Karzinome

Hochrisiko-Typen des humanen Papillomavirus (HPV) sind heutzutage als Auslöser des Gebärmutterhalskrebses bekannt. In den letzten Jahren wurde ein Subset von Kopf- und Hals-Tumoren beschrieben, das auch mit HPV assoziiert ist. Dabei handelt es sich um Plattenepithelkarzinome des Oropharynx, vor allem der Zungen- und Gaumentonsillen, die zu 90-95% HPV-16-positiv sind. Patienten mit dieser Art von Karzinom sind generell jünger als andere Kopf- und Hals-Tumorpatienten, und haben keinen Nikotin- und/oder Alkoholabusus in der Anamnese. Das transformierende Potential von Hochrisiko-HPV-Typen wie HPV-16 ist vor allem auf zwei virale Onkoproteine zurückzuführen. E6 und E7 inaktivieren jeweils die zelleigenen Tumor-Suppressor-Proteine p53 und pRb, was zu Proliferation, Verlust der Zellzyklusregulation, Problemen bei der Differentiierung, und einer erhöhten Mutationsrate führt. Weil der maligne Phänotyp von der Expression dieser zwei Proteine abhängig ist, sind sie attraktive Angriffsziele für Tumorvakzinen. Außerdem ist in diesem Fall immunologische Toleranz kein Problem, weil die Zielproteine nicht wie die meisten Tumorantigene körpereigene Proteine, sondern körperfremde virale Antigene sind. Aus Studien mit spontan regredienten HPV-induzierten Läsionen, sowie aus HPV-Prävalenzdaten von immunsupprimierten oder HIV-infizierten Patienten ist bekannt, dass für die Eradikation einer bestehenden HPV- Infektion vor allem der zelluläre Schenkel der Immunantwort wichtig ist. Verschiedenste Impfstrategien, um eine T-Zell-Antwort gegen E6 und E7 auszulösen, wurden bereits erforscht, darunter DNA-Vakzinen, virale und bakterielle Vektoren, Protein- und Peptid-Vakzinen. Da E6 und E7 ja transformierendes Potential haben, ist bei Strategien, die mit intakten Antigenen arbeiten, Vorsicht geboten. Peptid-Impfstoffe umgehen dieses Problem, sind aber durch die HLA-Restriktion von T-Zell-Epitopen limitiert - bis jetzt wurden nur Peptide für den häufigsten HLA-Haplotyp definiert. Das Ziel dieses Projekts ist, eine Peptid-Vakzine zu entwickeln, die für alle HLA-Haplotypen, und damit für die gesamte Bevölkerung einsetzbar ist. Dafür werden mittels eines computerunterstützten Algorithmus Peptide aus E6 und E7 ermittelt, die an HLA-Supertypen binden, und damit von über 95% der Bevölkerung erkannt werden. In einem zweiten Schritt sollen diese Peptide dann auf Reaktivität mit T-Zellen von uninfizierten, HPV-exponierten aber gesunden, sowie HPV-infizierten Personen getestet werden. Zur Applikation als Impfstoff werden die resultierenden Peptide in Nanopartikel eingebracht, welche für die Aufnahme durch Antigen-präsentierende Zellen optimiert worden sind. Insgesamt stellt das HPV-induzierte Oropharyngealkarzinom wegen der gut untersuchten Pathogenese, den viralen Oncogenen, und den günstigen Patientencharakteristika eine optimale Testsituation für einen Krebsimpfstoff dar. Falls der hier vorgestellte neue Ansatz einer breit einsetzbaren Peptid-Vakzine erfolgreich ist, könnte er eine neue Plattformtechnologie für Krebsimpfstoffe werden.