Auswirkung von apoAI, ABCA1 und ABCG1 in der Atherogenese

Erkrankungen des Kreislaufsystems, welche zu Myokardinfarkt und Schlaganfall führen, zählen heute zu den häufigsten Todesursachen in der westlichen Zivilisation und gewinnen auch weltweit an Bedeutung. Maßgeblich verantwortlich für die Entstehung von Herz-Kreislauferkrankungen sind atherosklerotische Veränderungen in der Gefäßwand, hervorgerufen durch die Ablagerung cholesterolreicher Makrophagen. Um der Akkumulation von überschüssigem Cholesterol vorzubeugen und dieses entsprechend zu entfernen sind Makrophagen ausschließlich auf extrazelluläre Akzeptoren angewiesen. Die Abgabe von Cholesterol wird dabei hauptsächlich durch die ATP binding cassette transporter (ABC-Transporter) A1 (ABCA1) und G1 (ABCG1) vermittelt, wobei das Apolipoprotein AI und das high density Lipoprotein (HDL) als Akzeptoren dienen. Dadurch wird heute ABCA1 und ABCG1 eine maßgebliche antiatherosklerotische Wirkung zugesprochen. Apolipoprotein AI (apoAI) ist das Hauptprotein von HDL und besitzt die Fähigkeit vor der Entstehung atherosklerotischer Plaques zu schützen und sogar schon vorhandene Lipidablagerungen zu verringern. Seit längerem ist außerdem bekannt, dass Plasma HDL Cholesterol Werte invers mit der Inzidenz von Herz-Kreislauferkrankungen korrelieren. Der Mechanismus durch welchen man annimmt, dass apoAI/HDL hauptsächlich ihre atheroprotektive Funktion ausüben, wird als Reverser Cholesterol Transport (RCT) bezeichnet. Der RCT beschreibt den Transport von überschüssigem Cholesterol aus der Peripherie, initiiert durch apoAI, fortgeführt von HDL und vermittelt durch die ABC-Transporter, der schließlich in der Abgabe des Cholesterols an die Leber und der Entfernung aus dem Körper endet. Jedoch konnte dieses Konzept nie vollständig bewiesen werden und man kennt heute viele weitere atheroprotektive Funktionen von HDL. In dem hier präsentierten Antrag wird daher die Frage untersucht werden, wie wichtig die Entfernung von Cholesterol aus Makrophagen durch apoAI/HDL in Relation zu apoAIs/HDLs und anderen protektiven Eigenschaften im Schutz vor atherosklerotischen Veränderungen ist. Zur Beantwortung dieser Frage werden Knochenmarkstransplantationen durchgeführt werden indem Knochenmark aus Kontroll-, ABCA1 defizienten, ABCG1 defizienten oder ABCA1/ABCG1 doppelt defizienten Mäusen in LDL Rezeptor negative hyperlipidämische Empfängermäuse transplantiert werden. Ein Teil der Empfängermäuse wird zusätzlich das humane apoAI Transgen tragen, wodurch diese erhöhte apoAI/HDL Werte im Plasma ausweisen, im Unterschied zu nicht transgenen Tieren. Die Hypothese dieses Forschungsantrages ist, dass durch die Inaktivierung von zwei der wichtigsten Cholesterol Transportern apoAIs/HDLs atheroprotektiver Effekt substantiell verringert wird, was zu vermehrten atherosklerotischen Veränderungen führt, selbst in Gegenwart erhöhtem Plasma apoAI/HDL Level. Diese Studie wird dazu beitragen, die Entfernung von überschüssigem Cholesterol aus Makrophagen durch apoAI/HDL sowie weitere protektive Eigenschaften apoAIs/HDLs besser zu verstehen und in Relation zu einander zu setzen.