HIF 1&2 Status in HNO Tumoren während Radiotherapie

Die Hypoxia Inducible Factors HIF-1 und HIF-2 sind wichtige transkriptionelle Regulatoren, die unter hypoxischen Bedingungen, wie sie in fast allen soliden Tumoren vorherrschen, akkumulieren und zelluläre Programme aktivieren, die es der Zelle ermöglichen, unter hypoxischen Bedingungen zu überleben. Interessanterweise wird HIF-1 auch während Bestrahlung mit ionisierenden Strahlen stabilisiert, was es als "target" für adjuvante Medikamente in der Radiotherapie sehr interessant macht. Dieses Projekt basiert auf bereits publizierten Studien des Projektleiters, Prof. Chuan Li, in denen ein neuer, von Hypoxie unabhängiger Mechanismus der HIF-1 Stabilisierung aufgedeckt werden konnte. Li konnte zeigen, dass HIF 1 während Radiotherapie durch Nitrosylierung stabilisiert werden kann und, dass dieser Mechanismus einen Einfluss auf das Tumorwachstum nach Radiotherapie hat. Im Rahmen des hier vorgelegten Projektes soll zum einen das Protein-Level von HIF1 und HIF2 während der Radiotherapie von HNO Tumoren an einem entsprechenden Maus Modell in vivo untersucht werden, zum anderen Möglichkeiten, durch Inhibition von HIF 1 und 2 die Effektivität der Strahlentherapie zu verbessern, evaluiert werden. Ein Luziferase basiertes Reporter-System erlaubt es, HIF Protein Levels mittels in vivo imaging zu quantifizieren. Mit Hilfe dieser Technologie können wir das HIF Protein sowohl in Xenograft Tumoren, als auch in Wirt-Stroma Zellen sichtbar machen und dessen Level in ein und demselben Organismus bevor, während und nach Bestrahlung bestimmen. Gleichzeitig kann das Tumorwachstum in Echt-Zeit verfolgt werden. Durch Administration von Pan- NO-Synthase Inhibitoren hoffen wir, deren tumorsuppressiven Effekt nachzuweisen, und deren supra-additive Wirkung in Kombination mit konkomitanter Radiotherapie in der Behandlung von HNO Tumoren demonstrieren zu können.