Totalsynthese von Bongkrek Toxin und Derivaten

Das Bongkrek Toxin ist ein hochtoxischer Naturstoff, der vom Microorganismus Pseudomonas cocovenans gebildet wird. Seine Toxizität beruht auf der Inhibierung der ATP/ADP Translokation durch die innere Mitochondrienmembran. Dadurch werden eukaryotische Zellen daran gehindert, ATP, also ihren Hauptenergievermittler, zu nutzen. Erstmals 1970[1] isoliert, ruft das Bongkrek Toxin die neben Botulismus schwersten beschriebenen Vergiftungen hervor. Sie treten in Folge des Verzehrs von landestypischen Soja und Kokosnuss Gerichten in Indonesien immer wieder auf. Aufgrund seiner Wirkungsweise als potenter Inhibitor der so genannten Mitochondrialen Permeabilitäts Transitions (MTP) Pore besteht aus pharmazeutischer Sicht ein Interesse an einer potentiellen Anwendung des Bongkrek Toxins oder eines Derivates bei der Behandlung von zellulären Stressreaktionen als Folge von Schlaganfällen und Herzinfarkten [2] . Heute wird das Bongkrek Toxin kommerziell durch Fermentation gewonnen. Sein Marktpreis liegt bei etwa 1000 /mg. Chemisch gesehen ist das Bongkrek Toxin eine ungesättigte Tricarbonsäure mit einer durchgängigen Kette aus 21- Kohlenstoffatomen, zwei Stereozentren und insgesamt sieben Doppelbindungen, von denen sechs als Diene und eine isoliert vorliegen. Obwohl bisher zwei Totalsynthesen in der Literatur beschrieben wurden[3] , ist eine synthetische Herstellung des Toxins wegen der Anzahl der benötigten Syntheseschritte bisher nicht praktikabel. Eine Totalsynthese des Bongkrek Toxins sowie des synthetisch nie hergestellten, natürlich vorkommenden Isobongkrek Toxins und weiterer Derivate stellt also eine wesentliche Herausforderung auf dem Gebiet der organischen Synthese dar. Das Ziel des hier vorgeschlagenen Projektes besteht in der Entwicklung eines gegen die Fermentation konkurrenzfähigen Syntheseweges. Eine solche Synthese würde erstmals größere Mengen an Bongkrek Toxin für die Erforschung seines Wirkprofils im Hinblick auf mögliche Anwendungen zugänglich machen. Eine Synthese sollte weiters so gestaltet sein, dass auch andere Derivate, wie das Isobongkrek Toxin, zugänglich werden. Der für dieses Projekt vorgeschlagene Syntheseplan beruht auf der Verwendung moderner, von Übergangsmetallen katalysierten Reaktionen, wie der Sonogashira Kupplung oder der Heck Reaktion sowie auf der Verwendung von Reaktionen vom Wittig Typ, wie der Takai oder der Wittig Reaktion. Die beiden Kernelemente der Synthesestrategie bestehen im Aufbau der beiden Stereozentren, ausgehend von einerseits D-Mannitol über die Verwendung prochiraler, Butandiacetal geschützter 1,2-Diole und andererseits von einem kommerziell erhältlichen, disubstituierten Alken, welches als Substrat für eine Heck Reaktion dient. Das hier beschriebene Projekt soll in der Gruppe von Prof. Steven Ley am Institut für Organische Chemie der Universität Cambridge, UK durchgeführt werden. [1.] Lijmbach G. W. M., H. C. Cox & W. Berends, Tetrahedron, 1970, 26, 5993. [2.] a) Friberg H. & T. Wieloch, Biochimie, 2002, 84, 241, b)Pei Y., A. K. Carroll, C. M. Anderson, W. H. Moos, S. S. Gosh, Synthesis, 2003, 11, 1717. [3.] a) Corey E. J. & A. Tramontano, J. Am. Chem. Soc., 1984, 106, 462; b) Shindo M., T. Sugioka, Y. Umaba & K. Shishido, Tetrahedron Lett., 2004, 45, 8863.