Evaluierung von PET-Tracern zur Darstellung von Beta-Zellen

Sowohl bei Typ-I als auch bei Typ-II-Diabetes ist eine Abnahme von Masse und Funktion der beta-Zellen im Pankreas zu beobachten, wobei zeitlicher Verlauf, apoptotisches Geschehen und auch regenerative Fähigkeiten dieses Zelltyps weitestgehend unbekannt sind. Bis jetzt ist die Messung von Masse und Funktion dieser Zellen im Menschen nicht möglich und daher ist die Entwicklung von Tracern für nicht-invasive Imaging-Methoden wie PET (Positronen-Emissions-Tomographie) für die Erforschung des Krankheitsverlaufs sowie für Diagnose und Therapie von entscheidender Bedeutung. Ziel diese Projektes ist die Synthese, die in vitro sowie die in vivo Evaluierung von neuen [ 18F]-markierten PET- Tracern, die am SUR-1 (Sulfonylharnstoff-Rezeptor 1) in den beta-Zellen des Pankreas binden, um die Masse und die Funktion dieser Zellen im Krankheitsverlauf darstellen zu könnnen. Der in der Therapie von Typ-II-Diabetes verwendete Sulfonylharnstoff Glyburid wurde bereits radioaktiv markiert und als Tracer evaluiert. In in vitro Experimenten konnte eine gute Aufnahme dieses Moleküls ([18F]Fluordesmethoxyglyburid ([18F]-FDMG) in pankreatische Min6 Zellen und eine Stimulation der Freisetzung von Insulin aus den Zellen beobachtet werden. Jedoch zeigten die in vivo Tests in SCID Mäusen eine 10-fach höhere Aufnahme des Moleküls in die Leber, wodurch sich ein relativ ungünstiges Signal-Rausch-Verhältnis bei der PET-Aufnahme ergab. Im Rahmen dieses Projektes sollen zwei neue [ 18F]-markierte Glyburid-Analoga mit erhöhter Hydrophilie synthetisiert werden (durch Einführen einer [ 18F]1-Fluor-3-hydroxy-2-propoxy- oder einer [ 18F]4-Fluor-2,3- dihydroxy-1-propoxy-Gruppe), wodurch eine signifikant bessere Organspezifität und damit ein besseres Signal- Rausch-Verhältnis erreicht werden soll. Die relevanten in vitro Daten, wie radiochemische Parameter (Ausbeute und Aktivität), die Lipophilie sowie die Aktivität in den beta-Zellen sollen erarbeitet und evaluiert werden. Anhand von folgenden PET-Experimenten in vivo mit Mäusen und Darstellung der entsprechenden Parameter (Ermittlung von Zellaufnahme, Gewebespezifität, Plasma-Proteinbindung, Zeit-Aktivitätskurven, Analyse der Metaboliten) soll die Eignung der neuen Moleküle als PET-Tracer für die Darstellung von beta-Zellen im Pankreas beurteilt werden.