Totalsynthese von menschlichem Follikelstimmulierndem Hormon

Menschliches follikelstimmulierendes Hormon (hFSH) ist eines der Schlüsselenzyme zur Regulierung und Instandhaltung der Fortpflanzung, verantwortlich für u.a. Gametogenese, Follikelreifung und Ovulation. Wie verwandte Glycoproteine kommt hFSH als eine Familie von Isohormonen vor, die in der Hypophyse, im Blutserum oder im Urin nachgewiesen werden können, und sich in ihren Oligosaccharidstrukturen - Anzahl der terminalen Sialinsäure- oder Sulfatreste - unterscheiden. Der therapeutische Wert von hFSH wird durch seine wesentlichen Rolle in der Behandlung von fehlendem Eisprung (Anovulation) oder bei künstlichen Befruchtungstechniken wie zum Beispiel intrauteriner Insemination widergespiegelt. Es soll ein Synthesekonzept hin zu vollsynthetischem homogenen follikelstimmulierenden Hormon entwickelt werden, um die biologische Rolle eines definierten und kontrollierten Glycosierungsstadiums erforschen zu können. Es werden beide Untereinheiten des Proteins dargestellt. Die Retrosynthese für die 92 Aminosäuren und 2 Glycane enthaltende FSH teilt es in zwei glycoproteinische und zwei Proteinfragmente. Die ß-Einheit von hFSH - bestehend aus 111 Aminosäuren und 2 Glycanen - kann erneut in vier Fragmente unterteilt werden, wovon 2 einen Kohlenhydratrest tragen. Die für die Synthese erforderlichen Proteinsequenzen werden unter Verwendung von Standardtechniken auf Festphase dargestellt. Als Kohlehydrat, das jeweils an die vier Aspartamreste (AA52 und AA78 in FSHa beziehungsweise AA7 und AA24 in FSHß) gekuppelt wird, soll das am häufigsten in hFSH gefundene Dodekasaccharid verwendet, das eine Fucose und zwei Sialinsäureeinheiten aufweist. Die Verknüpfung der Aminosäuren- mit den Zuckerfragmenten folgt einer Reaktionssequenz nach Lansbury, das Verknüpfen der einzelnen Peptid- sowie Glycopeptidfragmente erfolgt unter Verwendung von Methodiken (einschließlich jener entwickelt von Danishefsky) der nativen chemischen Verknüpfung (NCL) sowie ihrer Phenolestervariation. Zusätzlich soll dieses Synthesekonzept auch für die Darstellung von Derivaten von hFSH mit unterschiedlichen Glycosidresten herangezogen werden, um einen besseren Einblick in die biologische Funktion des Glycosidierungsgrades zu erhalten, was für weiterführende medizinische Anwendungen von großer Bedeutung ist.