Neurotoxizität einer Prion Protein Mutante

Prionenkrankheiten sind übertragbare neurodegenerative Erkrankungen, die durch ein einzigartiges infektiöses Agens, das Prion, gekennzeichnet sind. Dieses Molekül besteht primär aus PrP Sc, einer fehlgefalteten Variante eines normalen Zelloberflächenglykoproteins, dem zellulären Prion Protein oder PrP C. Die Mechanismen, mittels derer Prionen neuronalen Zelltod hervorrufen, sind nach wie vor kaum bekannt. Alle bisherigen Ergebnisse deuten darauf hin, dass die physiologische Aktivität von PrP C in irgendeiner Weise für die Prionen-induzierte Neurotoxizität notwendig ist. Eine Hypothese ist, dass PrP C normalerweise eine neuroprotektive Funktion ausübt, die durch PrP Sc (oder PrP toxic, eine mutmaßliche toxische Form des Prion Proteins, die möglicherweise von PrP Sc getrennt zu betrachten ist) subvertiert wird. Um eine mögliche Subversion der normalen Funktion von PrP C weiter aufzuklären, wurde ein transgenes Mausmodell mit Expression eines Prion Proteins mit Deletion eines konservierten Blocks von 21 Aminosäuren (Reste 105-125) in der Zentralregion geschaffen. Von dieser Region wird angenommen, dass sie eine kritische Determinante der neurotoxischen und neuroprotektiven Eigenschaften des Prion Proteins darstellt. In Abwesenheit von endogenem PrP entwickeln die Tiere nur wenige Tage nach der Geburt ein schweres neurodegeneratives Krankheitsbild und sterben innerhalb einer Woche. Neuropathologisch zeigen symptomatische transgene Mäuse eine ausgeprägte cerebelläre Atrophie mit dramatischem Körnerzellverlust. Der Phänotyp wird durch Co- Expression von Wildtyp-PrP gebessert, aber in keinem Fall komplett aufgehoben. Der massive neurotoxische Effekt der PrP Mutante könnte erklärt werden durch aberrante Bindung an einen hypothetischen Rezeptor, der dann ein neurotoxisches anstelle eines neuroprotektiven - wie in der physiologischen Situation, bei Bindung von PrP C - Signals transduziert. Diese Subversion der physiologischen Funktion von PrP könnte dadurch entstehen, dass die Generierung eines neuroprotektiven Signals eine Bindung von PrP an den Rezeptor an zwei verschiedenen Stellen, nämlich der 105-125 Region und der C-terminalen Domäne des Proteins, erfordert. Fehlt die 105-125 Region, würde die alleinige Bindung der C-terminalen Domäne ein neurotoxisches Signal hervorrufen. Ziel des vorliegenden Projekts ist die Aufklärung des genauen Mechanismus des Zelltodes in cerebellären Körnerzellen in dem etablierten Mausmodell. Die Identifikation der an der Körnerzelldegeneration beteiligten Signalwege soll Aufschluss geben sowohl über den hypothetischen Bindungspartner von PrP, als auch über die Interaktion zwischen den beiden Molekülen. Unser Modell, das die 105-125 Region als eine zentrale funktionelle Domäne von PrP definiert, die dessen neurotoxische und neuroprotektive Aktivitäten determiniert, bietet nicht nur wichtige Informationen über die physiologische Funktion des Prion Proteins, sondern könnte auch erklären, wie diese Funktion bei Prionenerkrankungen subvertiert wird. In diesem Fall könnten PrP Sc oder andere toxische Formen von PrP die Interaktion zwischen PrP C und einem mutmaßlichen Rezeptor stören, indem sie im Bereich der 105-125 Domäne binden und somit ein toxisches Signal äquivalent zu dem durch die PrP Mutante (der diese Domäne fehlt) hervorgerufenen evozieren. In Abwesenheit von PrP C würde kein Signal übertragen, sodass keine Prionen-induzierte Pathologie entstehen kann.