Einfluss von `Noncoding RNAs´ des PU.1 Genlokus

Die intrazelluläre Menge von PU.1 ist entscheidend für eine gesunde Hämatopoese. Selbst geringfügige Abweichungen der PU.1 Menge können zur Entwicklung von Leukämien und Lymphomen führen. Die genaue Steuerung der PU.1 Genexpression während der verschiedenen Stadien der Hämatopoese erfolgt über eine fein abgestimmte Veränderung der Chromatinarchitektur des PU.1 Genlokus durch vielfache Interaktionen zwischen einzelnen Regulatoren. Vorläufige Studien zeigten einen neuartigen Mechanismus der Genregulation durch die koordinierte Expression des Zielgens und seiner regulierenden natürlich vorkommenden nichtkodierenden (noncoding) Transkripte. Während in unserem Verständnis welche Chromatinzustände aktiv und welche inaktiv sind deutliche Fortschritte gemacht wurden, wissen wir bisher nicht, wie diese Chromatinzustände erreicht und erhalten werden. In dieser Studie möchte ich die zugrundeliegenden Mechanismen des Einflusses dieser "noncoding RNA"- Transkripte auf die Ausbildung der unterschiedlichen Chromatinzustände untersuchen und die Zusammenhänge zwischen etablierten epigenetischen Markern, (wie Nukleosomenaufbau, Histonmodifikaktion und DNA methylierung), und der aufkommenden neuen Klasse von epigenetischen Markern, den "noncoding RNAs", aufdecken. Deshalb werde ich die funktionellen Auswirkungen der Entfernung von noncoding RNAs auf die Ausbildung einer aktiven Chromatinkonfiguration, auf die Expression des PU.1 Gens und schließlich auf das Schicksal der hämatopoetischen Stammzelle untersuchen. Dieses Projekt soll uns ermöglichen, den Einfluss der noncoding RNAs des PU.1 locus auf die hämatopoetische Stammzelldifferenzierung zu verstehen. Außerdem möchte ich natürlich vorkommende RNA-mediierte Regulationsmechanismen identifizieren, deren Manipulation das Schicksal einer Zelle entscheiden könnte. Ferner erwarte ich mir aus diesen Studien Wissen zu erhalten, wie "noncoding RNAs" zu Fehlfunktionen der hämatopetischen Stammzelle und Leukämie führen können.