Totalsynthese von Nakadomarin A

Nakadomarin A (1) wurde 1997 von Kobayashi und Mitarbeitern aus dem haploscleriden Meeresschwamm Amphimedon sp. isoliert. Naturstoff 1 gehört zur Familie der Manzamine, komplexe, polyzyklische marine Alkaloide, die ein einzigartiges hexazyklisches Ringsystem aufweisen. Nakadomarin A (1) im Speziellen zeigt eine außergewöhnliche Zytotoxizität gegen L 1210, aus Mäusen stammende Lymphomzellen (IC 50 1.3 mg/ml) und hemmt die Cyclin-abhängige Kinase 4 (engl. Cyclin dependent kinase, CDK; IC50 9.9 mg/ml). Des Weiteren zeigt Alkaloid 1 Aktivität gegen Fungi und Gram-positive Bakterien. Bis zum jetzigen Zeitpunkt wurde erst eine geringe Zahl an Totalsynthesen von Nakadomarin A (1) publiziert. I In diesem Projekt soll eine hoch stereoselektive und effiziente Totalsynthese von Nakadomarin A entwickelt werden, die sowohl eine stereoselektive Ringschlussmetathese (RCM) zum Aufbau des 8-gliedrigen Rings beinhaltet, als auch eine enantioselektive Nazarov Zyklisierung als Schlüsselschritt, eine Mannich Reaktion für den Aufbau des Piperidinrings und eine reduktive Aminierung, um den Pyrrolidinring zu schließen. Weiters soll die enantioselektive Nazarov Zyklisierung mit Cumulenylethern untersucht werden. II Verfeinerung und Anwendung dieser Methodik wird die Totalsynthese noch weiter vereinfachen und konvergenter gestalten. I J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 1465 -1469. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 7484 -7485. II Org. Lett. 2003, 5, 1171-1174.