Gewebe-Spezifizität des Hsp90 Chaperone Netzwerks

Der Faltungsprozess kann bei vielen Proteinen nur mit Hilfe molekularer Chaperone ablaufen, eine essentielle Gruppe von Proteinen die die Aufgabe hat, Fehlfaltung und Aggregation ungefalteter Proteinketten zu verhindern, eine effiziente Faltung zu unterstuetzen und das Entstehen von makromolekularen funktionellen Proteinkomplexen zu regulieren. Unter den verschiedenen Chaperonfamilien nimmt die Hsp90 Chaperonfamilie eine besondere Rolle ein. So ist das molekulare Chaperon Hsp90 zusammen mit seinen Kochaperonen (= das Hsp90 Chaperonnetzwerk), nicht nur an der Reperatur von fehlgefalteten Proteinketten nach zellulaeren Stress-Situationen beteiligt, sondern ist ueberaus wichtig fuer die Maturation und Erhaltung der biologischen Aktivitaet von bereits gefalteten Substratproteinen, welche eine Schluesselrolle in zellulaeren Prozessen wie Zellzyklus, Signaltransduktion und Transkription spielen. Bisher wurde die Funktionsweise von Hsp90 und seiner Kochaperone anhand prokaryotischer und eukaryotischer Modelorganismen auf biochemischer und zellulaerer Ebene untersucht. Eine wichtige Erkenntnis die aus diversen Hsp90 Studien hervorging ist, dass unterschiedliche Substratproteine eine spezifische Zusammensetzung des Hsp90 Chaperonnetzwerks fuer ihre biologische Funktionalitaet benoetigen. Dies weist darauf hin dass verschiedene Zelltypen sowie sie in multizellulaeren Organismen vorkommen, eine zell- spezifische Zusammensetzung des Hsp90 Chaperonnetzwerks aufweisen, je nachdem welche Substratproteine in den unterschiedlichen Zelltypen angereichert sind. Obwohl bisher noch wenig bekannt ist ueber die physiologische Funktionsweise des Hsp90 Chaperonnetzwerks auf der Ebene eines multizellulaeren Organismus weisen genomweite Genexpressionsanalysen in C. elegans auf eine gewebe-spezifische Verteilung der unterschiedlichen Komponenten des Hsp90 Chaperonnetzwerks hin. Um die Frage der Gewebe-Spezifizitaet zu addressieren, soll in vorgelegtem Projekt die funktionellen Eigenschaften und Expressionsmuster des gesamten Hsp90 Chaperonnetzwerks auf der Ebene eines multizellulaeren Organismus, naemlich der Nematode C. elegans studiert werden. Dabei wird die von den unterschiedlichen Komponenten des Hsp90 Chaperonnetzwerk abhaengige Funktionalitaet zweier endogener und gewebespezifischer Hsp90 Substratproteine in C. elegans untersucht werden: DAF-11, eine Transmembran-Guanylylcyclase die spezifisch in chemosensorischen Neuronen exprimiert wird, und UNC-54, die Hauptisoform der Myosin II Schweren Kette, die spezifisch in Muskelzellen zur Expression kommt. Komponenten des Hsp90 Chaperonnetzwerks die aufgrund dieser Analysen muskel- und neuronspezifische regulatorische Funktionen zeigen, werden in Bezug auf ihr Expressionsmuster waehrend Entwicklung und Altern von C. elegans genauer untersucht. Darueberhinaus, sollen Veraenderungen in der muskel- und neuronspezifischen Faltungskapazitaet des Hsp90 Chaperonnetzwerks untersucht werden, wenn diese Zellen Proteine mit ausgepraegter Aggregationsneigung exprimieren, sowie sie bei muskel- oder neurodegenerativen Krankheiten vorkommen.