IL-7R alpha signaling in der T-Zell-Antwort auf Influenza

Die Bildung und Erhaltung von Lymphozyten ist ein streng regulierter Prozess, der ein intaktes Zusammenspiel von zahlreichen Zytokinen, Chemokinen und Wachstumsfaktoren voraussetzt. Eine effiziente Immunantwort auf Infektionen mit Pathogenen beinhaltet eine Initiierungs- und Expansionsphase, gefolgt von Kontraktion, Generierung und Erhaltung von Gedächtniszellen. Das Zytokin Interleukin-7 (IL-7) ist essentiell für die Entwicklung von Pro-B und Pro-T-Zellen sowie für die normale Funktion und das Überleben von peripheren T- Zellen. Der Verlust von IL-7 beziehungsweise von Komponenten des heterodimeren IL-7-Rezeptors IL-7Ra führt zu einer schwerwiegenden Immunodefizienz in Mausmodellen und in Menschen. Es wurde gezeigt, dass IL-7 und dessen Signalkaskaden essentiell für die Erhaltung und Funktion von peripheren T-Zellen sind. Im Gegensatz dazu führt die Überexpression von IL-7 in Mäusen zu einer erhöhten Mortalität durch die Ausbildung von Lymphomen. Die Kontrolle von Lymphozyten durch IL-7 ist daher ein hervorragendes Modell, um ausschlaggebende Faktoren in der Regulation von primärer und sekundärer T-Zell-Funktion zu analysieren und um daraus resultierende potentielle therapeutische Ansätze zu entwerfen. Das Ziel dieser Studie ist es, IL-7Ra-induzierte Signalwege zu identifizieren, die für die Entstehung von primärer und sekundärer T-Zell-Antwort auf den hochpathogenen Influenzavirus verantwortlich sind. Dabei wird ein einzigartiges IL-7Ra knock-in Mausmodell mit einer spezifischen Mutation des zytoplasmatischen Tyrosins Y449 verwendet, das es, im Gegensatz zu herkömmlichen Genmutationsstrategien, erlaubt, die Rolle von IL-7 in der Entstehung und Erhaltung von T-Zell-Gedächtniszellen nach Pathogenkontakt zu untersuchen. Wildtyp- und IL-7Ra 449F mutierte Mäuse werden dem Virus Influenza A H3N2 ausgesetzt und mit einem serologisch unterschiedlichen Influenza H1N1 Virusstamm re-infiziert. Umfassende funktionelle Studien nach definierten Zeitintervallen umfassen Multimer-Färbung von Influenza- spezifischen CD4 und CD8 T-Zell-Populationen, Zytokinproduktion und phenotypisches Screening. Zusätzlich wird die Erhaltung des Influenza-spezifischen T-Zell-Gedächtnisses nach sekundärer Virusinfektion hinsichtlich zytotoxischem Potential, klonaler Zusammensetzung und Antigen-Avidität von reaktiven virus-spezifischen T-Zell- Populationen untersucht. In diesem Zusammenhang werden auch relevante Y449-abhängige und -unabhaengige IL- 7Ra-mediierte Signalkaskaden näher charakterisiert, um die Moeglichkeit zu beruecksichtigen, dass IL-7Ra 449F T- Zellen unterschiedliche Eigenschaften aufweisen, welche die Reaktivitaet auf Influenza beeinflussen koennten. Ausserdem wird die Rolle von Thymic Stromal Lymphopoietin (TSLP) in der influenza-spezifischen T Zell- Antwort untersucht, da dieses Zytokin in seiner Funktion ebenfalls IL-7Ra verwendet. Auf diese Weise werden wir IL-7-induzierte Signale identifizieren, die für die Immunantwort auf Influenza, einem Virus mit besonders hoher Prävalenz und Pathogenität im Menschen, essentiell sind. Dadurch erwarten wir uns neue Perspektiven für das Design von Impfstoffen sowie für die Therapie von lymphoiden Tumoren und hoffen, zur Optimierung der Grippeimpfung wesentlich beitragen zu koennen.