Totalsynthese von Zoanthenol

Das Ziel dieses Forschungsprojektes ist eine stereoselektive und effiziente erste Totalsynthese von Zoanthenol, einem komplexen Naturstoff. Zoanthenol gehört zu den Zoanthamin Alkaloiden. Diese heptazyklischen, marinen Naturstoffe wurden aus marinen Zoanthiden isoliert und zogen aufgrund ihrer interessanten biologischen und pharmazeutischen Eigenschaften sowie ihrer schönen Struktur und stereochemischen Komplexität besondere Aufmerksamkeit auf sich. Zoanthenol ist ein Thrombozytenaggregationshemmer und erwies sich als sehr selektiver Inhibitor in der Gegenwart von Collagen wohingegen keine Aktivität in der Gegenwart von Arachidonsäure und Thrombin beobachtet wurde. Diese hohe Selektivität kann bei der Behandlung von kardiovaskulärer Erkrankung genutzt werden um sicherere Arzneistoffe zu erhalten. Zoanthenol ist durch die sieben Ringe und neun Stereozentren, die über ein C30 Gerüst verteilt sind, ein sehr hoch funktionalisiertes und architektonisch komplexes Molekül. Die größte synthetische Herausforderung besteht im Aufbau des C Rings mit seinen fünf aufeinander folgenden Stereozentren von denen drei quaternär sind. Deshalb wird das Hauptaugenmerk auf der Synthese des ABC Ringsystems liegen, da aus früheren Arbeiten bekannt ist, dass sich die komplizierte Halbaminalstruktur der DEFG Ringe thermodynamisch bevorzugt bildet. Der Projektvorschlag beinhaltet die einzigartige Totalsynthese des Zielmoleküls durch eine höchst konvergente Strategie, die das Molekül in drei gleichwertig komplexe Baussteine zerteilt. Schlüsselschritte sind die Fragmentverknüpfung mittels diastereoselektiver Grignardaddition, eine konjugierte Addition um zum ABC Ringsystem zu gelangen und eine Horner-Wadsworth-Emmons Reaktion zur Verknüpfung der südlichen Hälfte des Moleküls. Der wichtige C Ring soll mittels Diels-Alder Reaktion aufgebaut werden, wobei gleichzeitig zwei der drei quaternären Stereozentren in nur einem Schritt eingeführt werden. Da diese Art von Diels-Alder Reaktion noch nicht durchgeführt wurde, kann man sie als riskant einstufen weshalb zusätzlich noch eine Alternativroute angeführt wird. Diese beruht auf der Annullierung des B Rings an den aromatischen A Ring und einem schrittweisen Aufbau des C Rings. Durch eine 1,4 Addition gefolgt von einer Alkylierung werden die zwei benachbarten, quaternären Zentren aufgebaut. Der südliche Teil wird zuletzt mittels Addition eines Alkins an einen Aldehyd verknüpft. Diese Totalsynthese stellt erst die zweite Totalsynthese eines Mitgliedes dieser interessanten und hochkomplexen Klasse von Naturstoffen dar.