Praktische, Modulare Synthese von Makrolid Antibiotika

Dieser Postdoc-Forschungsantrag besteht aus zwei Teilen. Erstens, die Entwicklung einer modularen, kurzen und skalierbaren Totalsynthese des Azalides Azithromycin 1 (Zithromax ) und zweitens, das Design von neuen Makrolidantibiotika. Azithromycin 1, das erste Azalidantibiotikum auf dem Markt, hat eine breite Anwendung in der Humantherapie erreicht und ist eines der repräsentativsten und aktivsten Vertreter der Makrolidantibiotika. Azalide, semi- synthetische Derivate von Erythromycin zeigen ausgezeichnete Pharmakokinetik im Vergleich zu den Arzneistoffen der ersten Generation, insbesonders in Hinblick auf Stabilität und Bioverfügbarkeit. Allerdings ist der Bedarf nach effizienteren Antibiotika aufgrund des starken Anstieges von Bakterienresistenzen über die letzten Jahrzehnte hinweg stark gestiegen. Die Totalsynthesen von 1 und dessen Modifikationen stellen aus mehreren Gründen eine synthetische Herausforderung dar. Das sehr komplexe Molekülgerüst und das Ziel eine skalierbare Synthese zu entwickeln, die auch in industriellen Prozessen verwirklicht werden könnte verlangt eine sehr konvergente, effiziente und präzise Herangehensweise. Das Gebiet der Totalsynthese ist bei weitem mehr flexibel als das der Semi-Synthese und ermöglicht einen raschen Zugang zu spezifisch verbeserten Derivaten. Die selektive Einführung von Fluor - beinahe unmöglich durch Semi-Synthese - sollte die Bindungswirkung, die metabolische Stabilität und die Bioverfügbarkeit von 1 erhöhen. Der Aufbau der Fragmente erfolgt konvergent und modular und erlaubt dadurch die selektive Synthese von Derivaten. Die Herstellung der Schlüsselverbindungen und der Abschluss der Totalsynthese sollte durch alternative Ersatzrouten gesichert sein. Für die Synthese der westlichen und des östlichen Untereinheit werden zwei, für die Verknüpfung der Fragmente drei, leicht modifizierte Strategien präsentiert. Die Schlüsselschritte bestehen aus Myers` kürzlich entwickelter Methodologie für die Herstellung der tertiaren OH-Funktion, Ireland-Claisen Umlagerung für den Aufbau der östlichen Hälfte, Sharpless` Aminohydroxylierung, Evans` Aldol Reaktion für den süd-östlichen Abschnitt und Makrozyklisierung via Makroalkylierung, Mitsunobu Reaktion oder reduktiver Makroaminierung. Die Eingliederung des Myers Protokolls wird zum ersten Mal dessen Stärke in der Totalsynthese aufzeigen Die vorgeschlagene Totalsynthese zeichnet sich durch eine geringste Anzahl an Syntheseschritten, höchster Flexibilität sowie Modularität aus und profitiert von billigen, kommerziell erhältlichen Startmaterialen. Struktur- Aktivität-Beziehungs Studien (SAR) werden die Entwicklung von neuen Antibiotika vorantreiben.