TIM-3 Signalwege in T Zell Ermüdung

Chronische Viruserkrankungen wie z.B. HIV (Human Immunodeficiency Virus), so wie auch Krebs, haben gemein, dass es während ihres Verlaufs zur Erschöpfung von spezifischen T Zellen kommt. Erschöpfte CD4 + und CD8 + T Zellen sind definiert durch den Verlust von Effektorfunktionen, z.B. reduzierte Proliferation, Produktion von Cytokinen und geringere Zytotoxizität. Diese Funktionen sind wichtig für eine erfolgreiche Immunantwort gegen Pathogene und Krebs. Die verringerte Funktionalität der antigen-spezifischen T Zellen trägt daher wesentlich zur Beeinträchtigung der Immunreaktion bei. Die der Erschöpfung zugrunde liegenden Mechanismen wurden bisher noch nicht vollständig aufgeklärt, aber PD-1 (programmed death-1) wurde als ein von erschöpften T Zellen exprimiertes Molekül indentifiziert. PD-1 ist für die Aufrechterhaltung der Erschöpfung von T Zellen wichtig und das Blockieren der Interaktion zwischen PD-1 und dessen Liganden PD-L1 kann die T Zell Erschöpfung teilweise beheben, wodurch die Immunantwort gegen Virus oder Krebs verbessert wird. Aber da nicht alle erschöpften Zellen PD-1 exprimieren, kann davon ausgegangen werden, dass noch weitere Moleküle in diesem Prozess involviert sind. Ein Kandidat dafür ist TIM-3 (T cell immunoglobulin domain, mucin domain), ein inhibitorischer T Zell Rezeptor, der auf erschöpften T Zellen von HIV und Hepatitis C Virus Patienten gefunden wurde. TIM-3 konnte auch auf erschöpften T Zellen in Tiermodellen für chronische Viruserkrankungen sowie Krebs nachgewiesen werden. Blockieren des TIM-3 Signalweges führte zur Verbesserung der Funktionalität der erschöpften T Zellen. Das Ziel der hier beantragten Studie ist es daher, die intrazellulären TIM-3 Signalwege zu analysieren und neue Signalüberträger zu identifizieren. Hierzu werde ich eine transgene Maus herstellen, welche die induzierbare Expression von BAT3 (HLA-B associated transcript 3) aufweist. BAT3 wurde als einer der negativ-regulatorischen Interaktionspartner von TIM-3 identifiziert. Mit Hilfe dieser transgenen Mäuse wird die Funktion des TIM-3/BAT3 Signalweges und seine Rolle in der Erschöpfung von T Zellen während Virus- und Krebserkrankungen untersucht. Weiters werde ich potenzielle Signalüberträger des TIM-3 Signalweges durch Peptid-Immunprezipitation identifizieren. Dafür werden Peptide verwendet, welche einem konservierten Motiv im intrazellulären Teil der TIM-3 Sequenz entsprechen. Die Daten, die in dieser Studie gewonnen werden, sollen zur Entdeckung neuer Zielmoleküle für therapeutische Pharmazeutika, und in weiterer Folge zur dringend notwendigen Entwicklung von verbesserten Behandlungen für chronische Viruserkrankungen und Krebs führen.