Endogene Nukleinsäuren, Oxidation, antimikrobielle Peptide

Autoimmunität gegen mit Nukleinsäuren assoziierte Autoantigene ist ein typisches Kennzeichen von systemischen Autoimmunerkrankungen wie dem systemischen Lupus erythematosus (SLE) oder der rheumatoiden Arthritis (RA). Der Grund für die spezifische Selektion dieser Autoantigene dürfte ihre Fähigkeit sein, nukleinsäurebindende Rezeptorsysteme wie etwa die Toll-like-Rezeptoren (TLR) zu aktivieren. Obwohl es genügend Hinweise auf einen wichtigen Einfluss der sogenannten angeborenen Immunabwehr in der Autoimmunität gibt, sind dennoch lange nicht alle Fragen beantwortet. Dieses Projekt soll Klarheit über drei offene Fragestellungen bringen, und zwar 1.) über die Frage welche antigenpräsentierenden Zellen (APC) involviert sind, 2.) über den Aufnahmemechanismus von Nukleinsäuren in diese APCs, and 3.) über den Einfluss von Oxidation, und soll auch eventuell vorhandene Zusammenhänge zwischen diesen drei Prozessen aufklären. 1.) APCs und Lymphozyten die in der Pathogenese von Lupus und Arthritis eine Rolle spielen werden nach funktionellen und phänotypischen genau Kriterien charakterisiert werden. Um die pathophysiologische Rolle verschiedener APC-Typen weiter zu analysieren, werden Transferexperimente in verschiedene autoimmun- empfängliche Maus- und Rattenstämme durchgeführt werden. 2.) Jüngste Studien weisen auf eine Verbindung zwischen dem oxidativen Burst und Reaktivität gegen Nukleinsäuren hin. Im zweiten Teil dieses Projektes sollen diese Zusammenhänge weiter beleuchtet werden und eine eventuelle Verbindung zu einer defekten Phagozytose durch Fehlen von ROS soll untersucht werden. 3.) Vor allem im Lupus wird angenommen dass endogen freigesetzte Nukleinsäuren im Kontext eines defekten Phagozytosesystems und ausgedehntes Zelltods wesentlich zur Entsheung der Krankheit beitragen. Allerdings werden extrazelluläre Nukleinsäuren in vivo normalerweise sehr schnell durch Nukleasen abgebaut und es bleibt die Frage wie sie in ausreichender Menge die in Endosomen exprimierten nukleinsäurebindenden TLRs erreichen können. Es wurde gezeigt dass endogene anti-mikrobielle Peptide in Psoriasis-Patienten Komplexe mit Nukleinsäuren bilden die zu einer verstärkten intrazellulären Aufnahme führen. Im dritten Teil dieses Projektes soll untersucht werden ob ähnliche Prozesse auch im Lupus und in der Arthritis eine Rolle spielen. Dafür wird die Expression von AMPs in Mäuse- und Rattenmodellen und im Blut von SLE- und RA-Patienten untersucht werden und es wird versucht werden AMPs mithilfe von Antikörpern und siRNS zu inhibieren. Sollten im vorgestellten Projekt ein Zusammenhang zwischen TLRs, Oxidation und AMPs hergestellt werden könnte das wesentlich zum Verständnis der Pathogenese von Autoimmunkrankheiten beitragen und in weiterer Folge den Weg bereiten für die Entwicklung maßgeschneiderter Therapieansätze.

Rheumatische Autoimmunerkrankungen wie die rheumatoide Arthritis (RA) und der systemische Lupus Erythematosus (SLE) haben schwerwiegende Auswirkungen auf Lebensstandard und Lebenserwartung der erkrankten Personen und bedingen oft Krankenstände und vorzeitige Arbeitsunfähigkeit. Ein typisches Merkmal für die beiden Erkrankungen ist die Reaktion des Immunsystems gegen körpereigene Nukleinsäuren (DNS und RNS). Ziel dieses Projektes war es, sich Klarheit über drei offene Fragestellungen zu verschaffen, 1.) über die Art der beteiligten Zellen, 2.) über den Aufnahmemechanismus von Nukleinsäuren in diese Zellen, and 3.) über den Einfluss von Oxidation auf diese Vorgänge. Dabei sollten auch eventuell vorhandene Zusammenhänge zwischen diesen drei Themenkreisen aufgeklärt werden. Im 1.Teil des Projektes wurden mit Hilfe eines Arthritismodells in Ratten herausgefunden, dass Nukleinsäuren Zellen des sog. angeborenen Immunsystems, vor allem sog. Makrophagen, aktivieren und diese aktivierten Makrophagen dann sog. T-Zellen aktivieren, die wiederum Arthritis auslösen. Anti-mikrobielle Peptide (AMPs) bilden mit Nukleinsäuren Komplexe die zu einer verstärkten intrazellulären Aufnahme führen. Im zweiten Teil wurde die Rolle von AMPs in der Arthritis untersucht und ein Konnex zur Krankheitsaktivität hergestellt. Dabei konnte festgestellt werden, dass es in Tiermodellen von Arthritis und Lupus und in Patienten mit SLE zu einer starken Reaktivität gegen anti-mikrobielle Peptide (vor allem gegen Cathelizidine) kommt. Da ein Mausstamm der keine Cathelizidine hat jedoch nicht vor experimenteller Arthritis und Lupus geschützt ist, ist nicht klar ob die Reaktivität gegen anti-mikrobielle Peptide direkt zur Entstehung von rheumatischen Erkrankungen beiträgt. Studien weisen auf eine Verbindung zwischen dem sog. oxidativen Burst und Reaktivität gegen Nukleinsäuren hin. Im 3.Teil des Projektes wurde eine Verbindung zu einer defekten Phagozytose durch Fehlen von Oxidation nachgewiesen. Es konnte auch gezeigt werden, dass der oxidative Burst Mäuse vor der Entwicklung von Lupus schützen kann. Im vorgestellten Projekt wurde ein Zusammenhang zwischen abnormer Aufnahme von Nukleinsäuren, Oxidation und AMPs hergestellt. Diese Ergebnisse tragen zum Verständnis von Autoimmunkrankheiten bei und könnten in weiterer Folge den Weg bereiten für die Entwicklung maßgeschneiderter Therapieansätze.