Kompetitiv endogene RNA in der Krebsentstehung

Die grundlegende Hypothese, die in diesem Projekt untersucht wird, besagt, dass die Deregulation von Tumorsuppressoren und Onkogenen durch Protein-kodierende und nicht-Protein-kodierende RNAs die Krebsenstehung fördert. Micro RNAs (miRNAs) regulieren die Translation von messenger RNAs (mRNAs) und beeinflussen dadurch verschiedene zellbiologische Prozesse, unter anderem auch die Onkogenese. Es wurde vor kurzem gezeigt, dass Gene und deren Pseudogene die gleichen miRNAs binden können. Dieser Prozess wird als "Sponging" bezeichnet und beruht auf der hohen Sequenzhomologie der 3`UTRs (3` untranslated regions) von verwandten Gen und Pseudogen Paaren. Da Pseudogene die Menge an miRNA in der Zelle limitieren, hat die Entdeckung von Sponging erstmals eine biologische Funktion von Pseudogenen beschrieben, welche möglicherweise einen neuen Mechanismus der Genregulation darstellt. Protein-kodierende und nicht-Protein- kodierende RNAs könnten daher für die Feinabstimmung der Genexpression verantwortlich sein und eine Beinflussung dieser Regulation könnte die Enstehung von Krebs fördern. In diesem Antrag schlage ich einen ambitionierten Ansatz vor, um den Beitrag von abnormalem Sponging zur Enstehung von Melanomen zu untersuchen. Die Regulation des Tumorsuppressors PTEN und des Onkogens BRAF, zwei häufig in Melanomen mutierte Gene, durch Sponging soll analysiert werden. Ich werde testen, ob verschiedene Protein-kodierende mRNAs, welche miRNA Bindungsstellen in ihren 3`UTRs mit PTEN gemeinsam haben, als `coding sponges` für PTEN agieren können und ob eine abnormale Expression dieser mRNAs zur Melanomagenese beitragen kann. Des Weiteren werde ich ein transgenes Mausmodell generieren, welches das BRAF Pseudogen (BRAFps) von einem Tet-induzierbaren Promoter exprimiert, um die funktionelle Beziehung zwischen BRAF and BRAFps und den Beitrag von BRAFps zur Enstehung von Melanomen zu bestimmen. Das vorgeschlagene Forschungsprojekt wird das Verständniss der funktionellen Beziehung von Gen und Pseudogen Paaren erweitern und ausserdem Sponging als einen umfassenden Mechanismus der Genregulation etablieren, welcher in physiologischen und pathologischen Zuständen von Bedeutung ist. Des Weiteren könnte dieses Projekt alternative therapeutische Ansätze zur Krebsbekämpfung liefern.