Die fettgewebsspezifische ATGL im Insulinstoffwechsel

Fettleibigkeit, als globales Gesundheitsproblem, wird oft mit Krankheiten, wie Insulinresistenz, Glukoseintoleranz, Bluthochdruck und Dyslipidämie in Verbindung gebracht. Die Kombination dieser Krankheiten wird als Metabolisches Syndrom bezeichnet. Übergewicht ist vornämlich eine exzessive Speicherung von Triglyzeriden (TG) im Fettgewebe und führt sehr oft zu einem fehlerhaften Lipid-Stoffwechsel, der erhöhter Lipolysis und eine gesteigerte Speicherung von TG im ektopischen Gewebe zur Folge hat. Der erhöhte Lipidgehalt in ektopischen Geweben führt meistens zur Ausbildung von Entzündungsmechanismen. Die Untersuchung von Mechanismen zur TG Speicherung in Adipozyten, sowie deren systemische Auswirkungen ermöglichen neue Therapieansätze gegen Übergewicht und Metabolisches Syndrom zu entwickeln. Die Fettgewebs-TG Hydrolase (ATGL) stellt das geschwindigkeitsbestimmende Enzym im Abbau und Speicherung von TG in Adipozyten dar. Das Fehlen einer funktionsfähigen ATGL in Mäusen und Menschen führt zu schwerwiegenden metabolischen Defekten, wie verändertem Glukose und Insulin-Stoffwechsel, Fettleber, Muskel- und Herzschwäche. Der Einfluss der adipozyten-spezifischen ATGL auf den gesamten Stoffwechsel konnte bis jetzt nicht eindeutig geklärt werden, da ATGL-defiziente Mäuse einen frühen Tod erleiden und somit intensive Untersuchungen nicht möglich sind. Aus diesem Grund wurden Mäuse generiert, welchen das für ATGL codierende Gen spezifisch in Adipozyten entfernt wurde (AAKO: Adipocyte-specific ATGL - knockout). Das Ziel dieses Projektes ist es, die Funktion von ATGL in Adipozyten und ihre Auswirkung auf Glukose/Insulin-Stoffwechsel und Entzündungsentwicklung in vivo zu untersuchen. Unserer Hypothese zur Folge verhindert die spezifische Entfernung von ATGL in Adipozyten, trotz erhöhter Speicherung von TG im Fettgewebe, Insulinresistenz und Entzündung. Um dies zu beweisen, werden wir das AAKO-Mausmodell verwenden und drei spezifische Ziele festlegen: Ziel 1 ist es, den Einfluss der adipozyten- spezifischen ATGL sowohl im systemischen als auch im zellulären Energie- und Fettstoffwechsel zu bestimmen. Ziel 2 beinhaltet die Untersuchung des Einflusses der adipozyten-spezifischen ATGL auf Glukose-Stoffwechsel und Insulinantwort. Ziel 3 ist es, die Auswirkung des Fehlens der adipozyten-spezifischen ATGL auf die Entzündungsentwicklung zu untersuchen. Die neu gewonnenen Ergebnisse werden Aufschluss über die Bedeutung der adipozyten-spezifischen ATGL im Adipozyten- und im gesamten Energiestoffwechsel geben und somit möglicherweise die Behandlung von Übergewicht und deren Folgeerscheinungen verbessern.