Kontrolle von Pankreaskarzinom durch Adipositas und IKKalpha

Bauchspeicheldrüsenkrebs ist die vierthäufigste krebsbedingte Todesursache mit einer 5-Jahresüberlebensprognose von weniger als 4%. Der Inhibitor der Nuclear factor kappa-B kinase Untereinheit alpha (IKKa) wurde vor kurzem als mögliches Tumorsuppressorgen identifiziert. Präliminäre Ergebnisse deuten darauf hin, dass die genetische Abschaltung von IKKa in der Bauchspeicheldrüse der Maus zu einer Störung der zellulären Selbstverdauung (Autophagie) und zur verstärkten Tumorigenese durch KRasG12D führt. Einer der wichtigsten Risikofaktoren für Bauchspeicheldrüsenkrebs ist Fettleibigkeit. Fettreiche Ernährung verursachte auch die Bildung von Vorstufen des Bauchsteicheldrüsenkrebs in einem Mausmodell mit teilweisem Verlust von IKKa im Pankreas. Interessanterweise traten diese Tumorfrühstadien, darunter Carcinoma in situ, in der Abwesenheit von Mutationen in jenen Onkogenen und Tumorsuppressorgenen auf, die in früheren Studien mit dem Pankreaskarzinom assoziert waren. Ziel des hier vorgeschlagenen Projekts ist zu bestimmen, wie Fettleibigkeit und der Verlust der Funktion von IKKa in der Initiation und Weiterentwicklung des Pankreascarcinoms zusammenwirken könnten. Wir werden untersuchen, ob (1) die genetische Ausschaltung von IKKa und die Aktivierung von STAT3 durch Fettleibigkeit im Bauchspeicheldrüsenkrebs zusammenwirken, und (2) ob IKKa im normalen Pankreas die Entwicklung von Carcinomen durch die Steuerung der Autophagie blockiert. Diese Studie wird neue Einsichten in die molekularen Mechanismen der Entstehung von Bauchspeicheldrüsenkrebs liefern und zur Etablierung neuer Präventions- und Behandlungsstrategien dieser besonders aggressiven Krebserkrankung beitragen.