Totalsynthese von Physalin A und B

Proteasom Inhibitoren beeinflussen nicht nur das Tumorwachstum und die Ausbreitung von Tumorzellen, sondern können auch das Absterben der Krebszelle bewirken. Vor kurzem wurde bekannt das Inhaltsstoffe der Physalis Pflanzen, wie zum Beispiel Physalin A und B, als Proteasom Inhibitoren wirken und daher potentielle Kandidaten für die Krebstherapie sein könnten. Beide Naturstoffe sind extrem komplexe und beeindruckende Verbindungen mit einem einzigartigen 13,14-seco-16,24-cyclo-steroid Gerüst, das aus 11 Stereozentren aufgebaut wird. Obwohl die Strukturen von Physalin A und B bereits seit längerem bekannt sind und sowohl ihre Aktivität als Proteasom Inhibitoren als auch ihre beeindruckende Strukturen diese Verbindungen zu idealen Zielmolekülen für die moderne Naturstoffsynthese macht, ist bis heute keine Totalsynthese bekannt. Diese Bewerbung für das Schrödinger Stipendium beinhaltet eine detailierte Beschreibung, wie beide Verbindungen mit Hilfe modernster Technologien auf schnellst möglichem Weg herstellbar sind. Die angedachte Strategie soll dabei nicht nur die Synthese der beiden Naturstoffe, sondern auch von unterschiedlichen Derivaten ermöglichen, welche nicht durch semisynthetische Methoden synthetisierbar sind. Letztere werden dringend benötigt, um diese Klasse von Proteasom Inhibitoren und die Wirkungsweise der Physaline besser verstehen zu können. Die vorgeschlagene Strategie basiert im Wesentlichen auf folgenden Schlüsselfaktoren: Synthese des östlichen Fragments durch eine so genannte Ireland-Claisen Umlagerung. Herstellung des Sterol-Fragments durch eine organokatalytische Diels Alder Reaktion und einer Enin- Ringschlussmetathese (alternativ auch durch Desymmetrisierung einer geeigneten Vorstufe möglich). Kupplung beider Fragmente durch eine Pyrrolidin cokatalysierte Tsuji-Trost Reaktion. Eine spektakuläre Tandemreaktion als Schlüsselschritt, die eine Eschenmoser Fragmentierung mit einer [2+2] Cycloaddition verbindet. Oxidation und Modifizierung des Kohlenstoffgerüsts führt schließlich zu den beiden angestrebten Naturstoffen Physalin A and B.

Die Entstehung von Krebs zu verstehen und mit diesem Wissen diese Krankheit zu heilen, ist eine der größten Herausforderung der modernen Wissenschaft. Die Gründe, warum, wann und wie diese Fehlsteuerung von menschlichen Zellen zustande kommt, werden allerdings bis heute leider nicht ausreichend verstanden. Gerade deshalb ist es so wichtig, neue Erkenntnisse über die Entstehung von Krebs und die zugrundliegenden Mechanismen zu sammeln.Bereits im Jahr 2006 konnte die Arbeitsgruppe von Kobayashi verschiedene strukturell verwandte Naturstoffe isolieren, die Cortistatine genannt wurden. Nicht nur aufgrund ihrer einzigartigen Struktur, sondern viel mehr wegen ihrer bis dahin unbekannten Wirkung gegen Krebs, wurden mehrere Arbeitsgruppen auf diese Naturstoffe aufmerksam. So auch die Arbeitsgruppe von Shair an der Harvard Universität, die sich sofort daranmachte, die Wirkung von Cortistatin A, welches der potenteste Naturstoff dieser Klasse ist, aufzuklären. Es wurde jedoch sehr schnell klar, dass die dazu benötigten Mengen an Naturstoff durch keine der bis dahin bekannten Syntheseroute zur Verfügung gestellt werden konnten.Während dieses Projekts wurde eine neuartige, vergleichsweise kurze Synthese einer zentralen Schlüsselverbindung mit hoher Ausbeute realisiert, was die Herstellung von verschiedenen Derivaten von Cortistatin A ermöglichen wird. Diese neue Route vermeidet die Verwendung von teuren Reagenzien und Katalysatoren und basiert stattdessen auf der Umsetzung von günstigen Materialien. Wahrscheinlich noch wichtiger ist jedoch, dass alle Reaktionsschritte sehr robust und leicht durchführbar sind, was die Herstellung von großen Mengen der entsprechenden Verbindungen ermöglicht. Weiterführende Schritte, die auf die Umsetzung des zuvor erwähnten Schlüsselprodukts aufbauen, sind eng verwandt zu bekannten Schritten, die auch in der Synthese des Naturstoffs selbst zur Anwendung kamen. Als Folge konnten nach Abschluss dieses Projekts bereits mehrere unterschiedliche Derivate hergestellt werden, die momentan auf ihre Wirksamkeit untersucht werden.