Totalsynthese des Terpenoiden Alkaloids Scholarisine A

Der vorliegende Antrag handelt von der Totalsynthese von Scholarisine A, einem monoterpenoiden Indolalkaloid, welches aus Alstonia Scholaris isoliert wurde. Die therapeutische Wirkung von Dekokten dieses Baumes ist schon lange in der Traditionellen Chinesischen Medizin bekannt. Allerdings wurden erst vor wenigen Jahren Anstrengungen unternommen, die tatsächlichen Wirkstoffe dieser Auszüge und ihre Wirkungsweise genauer zu identifizieren. Im folgenden Antrag werden zwei verschiedene synthetische Wege zum gewünschten Zielmolekül (Scholarisine A) präsentiert. Die erste Route soll die Palladium vermittelte Zyklisierung, welche von der Gruppe von Mark Lautens entwickelt wurde, beinhalten. Die zweite vorgestellte Route ist inspiriert von der von Cai et al. vorgeschlagenen Biosynthese. Scholarisine A enthält einige strukturell interessante Merkmale. Seine hexazyklische Struktur beinhaltet ein Indol Grundgerüst, eine hoch substituierte Cyklohexan Einheit, ein überbrückendes Lacton und eine Imin Funktionalität. Bis heute sind weder Totalsynthesen, noch "towards-Publikationen" literaturbekannt. Zusammengefasst, machen die interessanten strukturellen Eigenschaften und mögliche medizinische Anwendungen Scholarisine A zu einem interessanten Zielmolekül. Im Jahr 2011 publizierten Lautens und Newman eine Methode zur racemischen Herstellung von 3,3-disubstituierten Indolinonen. Die grundsätzlich bekannte Reaktion wurde so modifiziert, dass es statt zu einer beta-Hydrid Eliminierung, zu einer reduktiven Eliminierung kommt, was in der Synthese von Alkyliodiden resultiert. Dazu wurden besonders sterisch anspruchsvolle Liganden (Q-PHOS) verwendet. Diese Reaktion soll ein Schlüsselschritt zur erfolgreichen Synthese von Scholarisine A sein. Durch exzessives Liganden-Screening soll diese Reaktion in einer stereoselektiven Variante etabliert werden. Das zweite Fragment der konvergenten Synthese soll durch decarboxylative Allylierung synthetisiert werde. Anschließende Oxidation und Glykolspaltung soll zwei Äquivalente des gewünschten Fragments freisetzten. Nach der Kopplung der beiden Bausteine und schrittweiser Funktionalisierung, sollte eine SmI2 vermittelte Pinakol Reaktion einen weiteren Ring schließen. Der letzte Zyklus soll durch eine Imin-Bildung geschlossen werden und die 19-stufige Synthese von Scholarisine A abschließen. Der zweite, biomimetische Ansatz, basiert auf der postulierten Biosynthese der Autoren der Isolationspublikation. Im ersten Abschnitt dieses Ansatzes soll Picrinine in einer 11- Stufen Sequenz synthetisiert werde. Dabei sollen eine oxydative Enolat-Kupplung und eine oxydative Decarboxylierungsreaktion zum Einsatz kommen. Picrinine soll alsdann in einem biomimetischen Schritt in Scholarisien A umgewandelt werden. Dabei sollen mehrere Transformationen ablaufen: Lewis Säure vermittelte Öffnung der Oxo-Brücke, Doppelbindungswanderung, Aldol Reaktion und Lactonbildung. Dieser Ansatz sollte Scholarisine A in einer 12-Stufen Sequenz bereitstellen.