Proteinträgermoleküle mit tumorhemmenden Metallkomplexen

Die meisten Chemotherapeutika für die Behandlung von Krebserkrankungen sind nicht spezifisch und unterscheiden nur geringfühig zwischen gesundem Gewebe und dem Tumor, was in geringer Effektivität und starken Nebenwirkungen resultiert. In den letzten Jahren gab es viele Bestrebungen um die Tumorspezifität und Selektivität zu erhöhen, indem Medikamente mit sogenannten "targeting" Eigenschaften, das heißt zielgerichtetem Transport in das Tumorgewebe, entwickelt wurden. Ein vielversprechender Ansatz ist zytotoxische Einheiten auf makromolekulare Träger wie Antikörper, Peptide, Kohlenhydrate, Serumproteine or synthetische Polymere zu laden, was zu wesentlich reduzierten Nebeneffekten der Chemotherapie führen sollte. Die bioorganometallische Chemie ist ein relative neues aber sich schnell entwickelndes Forschungsgebiet. Es bietet die Möglichkeit für das Design und die Entwicklung von tumorhemmenden Metallkomplexen mit speziellen Eigenschaften, die nicht mit organischen Verbindungen zugänglich sind. Im Moment stehen Ru(II)- und Os(II)-Verbindungen im Fokus des Interesses und einige Vertreter mit vielversprechenden biologischen Eigenschaften sind bekannt. Wir planen zytotoxische Ru(II)-Aren Komplexe mit einer Maleimidgruppe zu funktionialisieren, um sie dann an Thiolfunktionalitäten von Proteinen, wie z.B. humanes Serumalbumin (HSA), zu koppeln und den gewünschten zielgerichteten Transport in den Tumor zu erzielen. Maleimide sind für ihre Reaktivität mit Thiolen bekannt und HSA beinhaltet eine freie Thiolgruppe, nämlich Cys34. Darüberhinaus ist HSA ein vielversprechendes Trägermoleküle aufgrund der passiven Akkumulation in soliden Tumoren wegen deren hohem metabolischen Umsatz, übermäßiger Gefäßneubildung, defekter Gefäßstruktur und gestörter Lymphdrainage. Der Mechanismus, über den den Makromoleküle wie Serumproteine sich im Tumorgewebe anreichern, wird als "enhanced permeability and retention" (EPR) Effekt bezeichnet. Die maleimid-funktionalisierten Verbindungen werden auf ihre tumorhemmende Aktivität, die Wechselwirkung mit Proteinen und auch DNA untersucht und dienen als Basis für die Auswahl einer Leitstruktur für weitere biologische Untersuchungen und weiterführende Entwicklung dienen.