Strukturbestimmung durch Pulver NMR Kristallografie

Die Schwierigkeit Molekülstrukturen aus pulverförmigen Proben zu bestimmen stellt ein Haupthindernis für viele Forschungsarbeiten in den Bereichen der Chemie und der Materialwissenschaften dar. Das zentrale Ziel der Forschung in diesem Antrag ist die Entwicklung einer Methode, die es ermöglicht, Strukturen von komplexen chemischen Verbindungen in Pulverform ohne Isotopenmarkierung zu bestimmen. Die Grundlage dafür bildet die, von der Forschungsstätte (CRMN) in Lyon entwickelte Methode der Kernspinresonanz-Kristallografie (NMR crystallography). Die Arbeitsgruppe von L. Emsley hat dort kürzlich das erste vollständige Protokoll für Strukturbestimmung aus Protonen-NMR-Spektren von nicht isotopenmarkierten Substanzen publiziert. Dieser Ansatz verbindet Protonen-Spin-Diffusions (PSD) in Festkörper-NMR-Experimenten mit quantenmechanischen Berechnungen, um eine komplette ab initio Strukturbestimmung von pulverförmigen Verbindungen zu ermöglichen. Diese Ergebnisse stellen einen Wendepunkt im Bereich der Festkörper-NMR-Spektroskopie dar und eröffnen eine dramatische Erweiterung der Möglichkeiten für zukünftige Forschungsarbeiten. Zur Zeit ist die Anwendung der auf PSD basierenden NMR Kristallografie auf komplexe chemische Verbindungen wie Arzneimittelwirkstoffe durch zwei Hauptfaktoren limitiert: die erreichbare Auflösung von Protonen- Festkörper-NMR-Sprektren und das sehr vereinfachende, phänomenologische Modell für Spin-Diffusion. Der hier präsentierte Projektvorschlag zielt auf die Überwindung der zuvor erwähnten Limitierungen ab und fokussiert sich auf die allgemeine Anwendbarkeit und Verbesserung der Durchführung von NMR-Kristallografie. Dies soll, erstens, durch Erhöhung der Auflösung von Protonen-Festkörper NMR Spektren via Optimierung homonuklearer Entkopplungspulssequenzen, zweitens, durch Entwicklung von Methoden, die ausschließlich auf chemischen Verschiebungswerten beruhen, und drittens, durch die Erforschung neuer Anwendungen für große organische Moleküle erfolgen. Die praktische Anwendbarkeit der erreichten methodischen Fortschritte in den angeführten Teilbereichen soll an zwei pharmazeutischen Problemstellungen demonstriert werden: 1. Schnelle Identifizierung in polymorphen Stoffgemischen und 2. Strukturbestimmung großer pharmazeutischer Wirkstoffmoleküle. Nach heutigem Wissensstand wäre dies die erste Strukturbestimmung einer nicht isotopenmarkierten organischen Verbindung mit im Voraus unbekannter Molekülstruktur mittels Pulver-NMR-Kristallografie. Eine solch aussichtsreiche Anwendung wird die Methodik der Strukturanalyse von organischen und biomolekularen Substanzen in akademischen und industriellen Laboratorien revolutionieren.