Analyse von seltenen Varianten in Sequenzierdaten

Derzeit beschäftigen sich viele groß angelegte DNA-Sequenzierungsstudien mit der Frage, ob und in welchem Umfang durch das Studium seltener Varianten neue Einblicke in die Ätiologie von komplexen genetischen Krankheiten gewonnen werden können. Leider hat die Entwicklung von Analysewerkzeugen nicht mit der Flut an Sequenzdaten mitgehalten. So etwa sind die Methoden für die Analyse von häufigen Varianten zwar weitgehend erforscht, die Entwicklung von statistischen Methoden für seltene Varianten hingegen stellt einen noch jungen, aber sehr aktiven, Forschungsbereich dar. Bei diesen Methoden handelt es sich um so genannte Gruppierungsmethoden. Um die Teststärke zu erhöhen werden zum Beispiel alle seltenen Protein-kodierenden Varianten eines Genes zu einer Gruppe zusammengefasst und gemeinsam analysiert. Innerhalb der letzten drei Jahre wurden mehr als 20 solcher Gruppierungsmethoden vorgeschlagen. Allerdings sind die Eigenschaften dieser Tests noch nicht vollständig charakterisiert und die publizierten Methodenvergleiche berücksichtigen nur eine geringe Anzahl von genetischen Architekturen oder reflektieren nicht die Eigenschaften von empirischen Daten. Deshalb ist es sehr schwierig, für eine bestimmte genetische Hypothese den optimalen Test für die Analyse von seltenen Varianten auszuwählen. In diesem Projekt werden wir einen umfangreichen Methodenvergleich unterschiedlicher Gruppierungsmethoden auf der Basis von empirischen Sequenzdaten durchführen. Des weiteren werden wir eine neue Gene-Set Enrichment Methode (GSEA) entwickeln, welche speziell auf Sequenzdaten zugeschnitten ist und somit eine funktionelle Analyse der Daten auf Pathway-Ebene ermöglicht. Anschließend möchten wir die neu entwickelte GSEA Methode dahingehend erweitern, dass a-priori bekannte Beziehungen zwischen Genen und Varianten (zum Beispiel basierend auf Protein-Protein-Interaktionen) in die Analyse mit einbezogen werden können.

Derzeit beschäftigen sich viele groß angelegte DNA-Sequenzierungsstudien mit der Frage, ob und in welchem Umfang durch das Studium seltener Varianten neue Einblicke in die Ätiologie von komplexen genetischen Krankheiten gewonnen werden können. Leider hat die Entwicklung von Analysewerkzeugen nicht mit der Flut an Sequenzdaten mitgehalten. So etwa sind die Methoden für die Analyse von häufigen Varianten zwar weitgehend erforscht, die Entwicklung von statistischen Methoden für seltene Varianten hingegen stellt einen noch jungen, aber sehr aktiven, Forschungsbereich dar. Bei diesen Methoden handelt es sich um so genannte Gruppierungsmethoden. Um die Teststärke zu erhöhen werden zum Beispiel alle seltenen Protein-kodierenden Varianten eines Genes zu einer Gruppe zusammengefasst und gemeinsam analysiert. Innerhalb der letzten drei Jahre wurden mehr als 20 solcher Gruppierungsmethoden vorgeschlagen. Allerdings sind die Eigenschaften dieser Tests noch nicht vollständig charakterisiert und die publizierten Methodenvergleiche berücksichtigen nur eine geringe Anzahl von genetischen Architekturen oder reflektieren nicht die Eigenschaften von empirischen Daten. Deshalb ist es sehr schwierig, für eine bestimmte genetische Hypothese den optimalen Test für die Analyse von seltenen Varianten auszuwählen. In diesem Projekt haben wir einen umfangreichen Vergleich unterschiedlicher Gruppierungsmethoden auf der Basis von empirischen Sequenzdaten durchgeführt. Wir haben festgestellt, dass auch die Probenanzahl der größten heutigen Sequenzierungsstudien nicht ausreicht, um einen Großteil der krankheitsrelevanten seltenen Varianten zu identifizieren. Diese Ergebnisse widerlegen auch die Hypothese, dass komplexe Erkrankungen wie Diabetes Typ 2, stark von seltenen Varianten mit großen Effekten beeinflusst werden und dass kleine Studien von ein paar hundert Personen ausreichen, um diese Varianten zu identifizieren.