Kostimulationsblockade zur Überwindung humoraler Immunität

Sensibilisierung gegen Major-Histocompatibility-Complex (MHC) - Antigene betrifft 13-30% der Patienten auf der Nierentransplantationswarteliste. Von diesen Patienten sind bis zu 20% hoch sensibilisiert (Panel-reactive antibodies >80%). Dieser Zustand ist mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit des Organverlusts nach Transplantation vergesellschaftet. Mit Strategien, die Allo-Antikörper verringern, wurde eine signifikante Verbesserung des Patientenüberlebens erreicht, allerdings sind Kosten und Risiken der Plasmapherese und anderer einschlägiger Methoden erheblich und deren Effekt begrenzt. Darüberhinaus entwickeln 20% der Nierentransplantat-Empfänger Spender-spezifische Antikörper (donor specific antibodies - DSA) nach der Transplantation. Diese sind stark mit chronischer, jedoch auch mit akuter und subklinischer Abstoßung assoziiert und tragen so zu weiteren Transplantatverlusten bei. Zur Zeit existiert keine akzeptierte Methode zur Behandlung solcher Patienten und zur verlässlichen Entfernung der DSA. In zahlreichen murinen und präklinischen Modellen konnten die CD40/154- und CD28 -Signalübertragungswege effektiv blockiert und so T-Zell-basierende Toleranz erzeugt werden. Das therapeutische Potential dieser Therapie gegen humorale Immunantworten ist bisher nicht ausgenutzt worden. Unser Ziel wird es sein, die Effektivität der CD40/154- und CD80-Kostimulationsblockade als Desensibilisierungsstrategie und die Beeinflussung der protektiven Immunität in einem Modell sensibilisierter nicht-humaner Primaten (NHP) zu evaluieren. Kurz gefasst soll bei diesem Modell in Affen, die durch ein vorher abgestoßenes Nieren-transplantat sensibilisiert wurden, immunologische Toleranz gegenüber dem zweiten Organ desselben Spenders erreicht werden. Es werden, teilweise neu entwickelte, State-of-the-Art-Methoden zur Messung von T- und B-Zell-(De)Sensibilisierung verwendet, jedoch auch die Beeinflussung der Therapien auf die protektive Immunität gemessen. Letztere sollte zur Verhinderung von Infektionen intakt bleiben. Es wird auf vorrausgehenden Arbeiten aufgebaut, die auf T- und B- Zell-Antworten in Affen fokussiert waren, die de-novo-Antikörper nach Nierentransplantation entwickelt hatten. In einem früheren NHP-Modell wurde die Bildung von Allo-Antikörpern durch CD28-Blockade mit Belatacept effektiv unterbunden. Wir schlagen nun vor, ein diffiziles aber umso mehr klinisch relevantes NHP-Modell zu verwenden, um unserer Strategien zur Desensibilisierung des Empfängers zu evaluieren. Die immunologischen Werkzeuge, um allo-spezifische B-Zell-, Plasmazell- und Antikörperantworten zu messen, sind an die Situation von Transplantatempfängern ange-passt und stellen neue Beiträge in diesem Forschungsgebiet dar. Die Notwendigkeit für bessere Ansätze zur Behandlung von Allo-Antikörpern in Transplantatempfängern, vor oder nach Transplantation, ist allgemein anerkannt und deren Erkundung wäre ein wichtiger Fortschritt in diesem Forschungszweig.

In diesem Projekt wurde1) erstmals weltweit ein funktionierendes, reproduzierbares und messbares Modell für die immunologische Sensibilisierung im Rhesusaffen geschaffen, 2) erstmals Präparate der Kostimulationsblockade auf ihre potentielle Verwendbarkeit zur Desensibiliserung untersucht und 3) Hinweise für eine Verbesserung des Transplantationserfolgs nach medikamentöser Desensibilisierung mit neuen Kostimulationsblockern und dem Proteasominhibitor Bortezomib im Vergleich zu Tieren ohne Desensibilisierung gefunden.Projektkurzfassung:Kostimulation ist ein notwendiger Teilschritt der Aktivierung von Immunzellen, die zu deren wirksamer Antwort auf körperfremde Merkmale führt. Diese Antwort richtet sich im Fall der Transplantation gegen das neue Organ und schädigt es. Gegen Merkmale von potentiellen Organspendern vorsensibilisiert zu sein verringert die Chance auf ein passendes Organ und die Erfolgsaussichten nach Transplantation. Viele Menschen haben Antikörper gegen potentielle Spender gebildet, sei es nach Bluttransfusionen, Schwangerschaften oder früheren Transplantationen. Bei diesen Patienten werden zur Zeit teure und nebenwirkungsreiche physikalische und medikamentöse Maßnahmen zur Desensibilisierung eingesetzt. Die Langzeiterfolge sind jedoch deutlich bescheidener als bei nicht-sensibilisierten Patienten. Die Fragestellung dieses Projekts bezog sich auf neue Substanzen der Kostimulationsblockade und auf ihr Potential, antikörper-produzierende Zellen zu beeinflussen und damit spender-spezifische Antikörper zu verringern. Zur Erforschung dieser Wirkungen wurde ein Modell im Rhesusaffen entwickelt, in dem Tiere durch Hauttransplantationen gegen einen genetisch möglichst verschiedenen Hautspender sensibilisiert wurden. Anschließend wollte man die entstandenen Antikörper mit Kostimulationsblockern gegen die CD28/B7- und die CD40/CD154-Rezeptorenpaaren und dem Proteasominhibitor Bortezomib, welcher antikörperbildende Plasmazellen direkt reduzieren kann, verringern. Tieren nach Therapie sowie Kontrolltieren ohne Therapie wurde dann eine Niere ihres Hautspenders transplantiert und gleichzeitig ihre eigenen Nieren entfernt. Nach der Entwicklung des Sensibilisierungsmodells im Rhesusaffen und der Austestung der wirksamsten Medikamentenkombination zur Desensibilisierung wurde nach erfolgter Transplantation tatsächlich ein besserer Verlauf der Nierenfunktion und histologischen Befunde in den behandelten Tieren beobachtet.