Immunantwort in humanisierten Mäusen mit Xenochimerismus

Organtransplantation ist die einzige Therapieform mit dem Potential eine normale Lebensqualität in Patienten mit Organversagen im Endstadium wiederherzustellen. Die Anzahl der verfügbaren Spenderorgane erschwert jedoch ihre Anwendbarkeit. Xenotransplantation stellt eine Lösung für dieses Problem dar, da es die Generierung von Organen "auf Nachfrage" erlaubt. Trotz kürzlich erzielter Fortschritte ist die Verwendbarkeit der Prozedur limitiert, unter anderem durch starke Abstoßungsreaktionen welche durch Antikörper, T-Zellen und NK-Zellen hervorgerufen werden. Problematischerweise sind diese Abstoßungsreaktionen zu stark um von konventioneller Immunsuppression kontrolliert zu werden. Es wird angenommen, dass für Durchführung von klinischer Xenotransplantation Immuntoleranz benötigt wird. Studien in Nagetieren haben gezeigt, dass gemischter Chimerismus eine Tolerisierung von T-Zellen, B-Zellen und NK-Zellen bewirken kann. Das Gastinstitut adaptierte diese Studie in ein human/ porzines Model und generierte ein humanisiertes Mausmodel mit welchem gezeigt werden konnte, dass gemischter porziner Chimerismus Toleranz in humanen T-Zellen induziert. Durch die Verwendung des humanisierten Mausmodels wollen wir den Einfluss von porzinem Xenochimerismus auf T-Zell Funktionalität, auf die Induktion von T-Zell Toleranz und auf eine mögliche Übertragung von porzinen Pathogenen auf humanisierte Mäuse bestimmen. Die vorgestellten Experimente werden wertvolle Information über Xenochimerismus und dessen Fähigkeit und Brauchbarkeit zur Toleranzinduktion liefern. Da eine mögliche Übertragung von porzinen Pathogenen auf den Menschen nicht ausgeschlossen werden kann wird die vorgestellte Studie erhebliche Auswirkungen auf die Konzipierung zukünftiger Studien haben. Wir nehmen darüber hinaus an, dass das Projekt dazu beitragen wird, die Transplantation von Organen mit xenogeneischen Ursprung zu einer klinischen Anwendbarkeit zu führen.

Humanisierte Mäuse sind Versuchstiere, welchen ein menschliches Immunsystem besitzen. Das menschliche Immunsystem kann dabei beobachtet und sogar manipuliert werden. Ich wollte an der Columbia University humanisierte Mause dazu verwenden um zu testen ob es möglich ist Schweineorgane in einen Organismus mit menschlichem Immunsystem zu transplantieren. Weiters wollte ich untersuchen, ob das Immunsystem in der Lage ist, Schweinezellen vor Krankheitserregern zu schützen, die ansonsten die Schweineorgane zerstören würden. Aus offensichtlichen Gründen ist es nicht möglich, diese Art von Untersuchungen mit Menschen durchzuführen, da dies lebensbedrohliche Immunreaktionen hervorrufen würde. Jedoch kann die humanisierte Maus als Stellvertreterorganismus verwendet werden. Während meines Forschungsaufenthaltes an der Columbia University generierte ich zahlreiche humanisierte Mäuse die darüber hinaus Schweinezellen erhielten. Das humane Immunsystem akzeptierte die Schweinezellen ohne Zeichen von Abstoßung. Die humanen Immunzellen waren jedoch überraschenderweise überhaupt nicht in der Lage Schweinezellen und menschliche Kontrollzellen zu erkennen. Dies verleitete uns zu dem Schluss, dass es nicht möglich war humanisierte Mäuse zu impfen. Um herauszufinden warum die Impfung nicht funktionierte setzten wir eine Reihe von Experimenten auf. Diese Experimente richteten sich an verschiedene Teilaspekte der humanisierten Maus, nämlich an Mausthymus und -lymphknoten. Unsere Experimente zeigten, dass Mausthymus in der Tat Probleme verursachte, da er die Entwicklung von menschlichen T-Zellen erlaubte. Daher beschlossen wir dieser Entwicklung zuvorzukommen, indem wir den Mausthymus entfernten, was in der Tat die Probleme löste. Die Lymphknoten in der humanisierten Maus sind unterentwickelt und nicht normal. Da Lymphknoten wichtig für eine erfolgreiche Impfantwort sind schlossen wir, dass humanisierte Mäuse Schwierigkeiten haben, funktionale Lymphknoten zu bilden. Wir beschlossen daher nach Methoden zu suchen, um diese Funktionsstörung zu beheben. Diese Methoden beinhalteten die Injektion von humanen Immunzellen in neugeborene Mäuse, da wir annahmen, dass die Anwesenheit von Immunzellen bei der Geburt notwendig ist, um funktionierende Lymphknoten zu formieren. In der Tat zeigten uns unsere Versuche, dass die Injektion von Immunzellen bei der Geburt die Entwicklung von größeren Lymphknoten mit besserer Struktur bewirkte. Jedoch entwickelten viele dieser Mäuse Anzeichen von schwerer Autoimmunität. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die humanisierte Maus in der Theorie ein attraktives Werkzeug darstellt, welches die Untersuchung und Manipulation eines in vivo Immunsystems erlauben würde. Praktisch jedoch müssen noch gewisse Mängel behoben werden, wie zum Beispiel der Umstand dass es nicht möglich ist, diese Mäuse zu Impfen, und dass diese Mäuse zu spontanen Autoimmunitätsreaktionen neigen.