Super-Enhancers in der Stammzellendifferenzierung

Die Identitäten von Tausenden von Zelltypen, die den Körper von Säugetieren bilden, werden durch Zelltyp- spezifische Genexpressionprogramme festgelegt. Die Entwicklung von Säugetieren erfolgt durch präzise ausgeführte Übergänge zwischen Genexpressionprogrammen, die zelluläre Identität definieren. Die Fehlregulation dieser Prozesse ist die Ursache für eine Vielzahl menschlicher Erkrankungen. Es wurde vor kurzem berichtet, dass Gene die eine kritische Rolle im Festlegen der Zellenidentität spielen, von spezialisierten genregulatorischen Elemente, sogenannte Super-Enhancers gesteuert werden. Super-Enhancers unterscheiden sich von typischen Enhancers in Grösse, Transkriptionsfaktordichte und -menge, die Fähigkeit, die Transkription zu aktivieren, und eine besondere Sensibilität gegenüber ausseren Einflüssen. Obwohl Super-Enhancers in vielen verschiedenen Zelltypen gefunden werden, liegen derzeit keinerlei Information bezüglich ihrer Assemblierung und Deassemblierung im Prozess der Säugetierentwicklung vor. Das Ziel des vorliegenden Projektes ist es, durch einer Kombination aus Biochemie und Molekularbiologie zu untersuchen, wie Super-Enhancers während der embryonalen Stammzellendifferenzierung deassembliert werden, wie neue Super-Enhancers in differenzierten Linien etabliert werden, und wie diese Veränderungen den Übergang von Genexpressionprogrammen in den differenzierenden Zellen steuern. Ein Verständnis dieser Prozess erlaubt wesentliche Einblicke in die molekulare Mechanismen der Säugetierentwicklung, und kann anzeigen wie Fehlregulation von Genexpressionprogrammen zu Entwicklungsstörungen und menschlichen Erkrankungen führt.

Eine grundlegende Frage in der Humanbiologie beschäftigt sich damit, wie Teile des Genoms in den verschiedenen Zelltypen, aus denen der menschliche Körper besteht, aktiviert und deaktiviert werden, und wie Defekte in den molekularen Mechanismen dieser Prozesse Krebs verursachen können. Die vom Schrödinger-Stipendium unterstützte Arbeit führte zu der erstaunlichen Entdeckung, dass das menschliche Genom in Tausende von Schleifenstrukturen unterteilt ist. Diese Schleifenstrukturen bilden dreidimensionale Nachbarschaften um die individuellen Gene herum und spielen eine wesentliche Rolle bei der Regulierung der Genaktivität. Mutationen, die die Nachbarschaftsorganisation zerstören, können zur Aktivierung von Krebs erregenden Onkogenen führen. Letztlich werden diese Erkenntnisse die Entwicklung neuer Biomarker für Krebs ebenso ermöglichen wie die Entwicklung therapeutischer Ansätze, die durch die Manipulierung der Schleifenstrukturen darauf abzielen, die Onkogen-Aktivität in menschlichen Tumoren zu unterbrechen.