IL-17-produzierende angeborene Zellen in fungaler Infektion

Von den Tausenden bekannten Pilzspezies sind nur wenige in der Lage, Krankheiten beim Menschen zu verursachen. In solchen seltenen Fällen ist der Krankheitsverlauf jedoch mit erheblichen gesundheitlichen Risiken und einer hohen Sterberate verbunden, speziell weil diese vornehmlich in Patienten mit geschwächtem Immunsystem auftreten. Bis heute gibt es keine Impfstoffe gegen infektiöse Pilzerkrankungen. Das verdeutlicht die Wichtigkeit für das Verständnis der physiologischen Wechselwirkungen zwischen dem Wirt und dem pathogenen Pilz, um letztendlich neue therapeutische Ansätze entwickeln zu können. Candida albicans (ein Hefepilz) ist einer der klinisch relevantesten Pilze, da er Infektionen der Haut, der Schleimhäute, sowie systemische Infektionen verursacht und zu einer signifikant erhöhten Morbidität führen kann. In den letzten Jahren wurde besonders der Interleukin-17 (IL-17)-vermittelten Immunantwort eine wichtige Rolle im Kampf gegen Pilzinfektionen zugeschrieben. Menschen mit seltenen genetischen Mutationen, welche den IL-17 Signalweg betreffen, zeigen eine erhöhte Prävalenz für mukokutane Infektionen mit dem Erreger Candida albicans. Trotz alledem, bleibt der genaue Mechanismus, wie IL-17 vor solchen Infektionen schützt, unklar. Zellen der adaptiven Immunantwort, sogenannte T- Helfer Zellen (TH17 Zellen) stehen im Zentrum der IL-17-vermittelten Immunität gegenüber Pilzen. Jedoch weiß man mittlerweile, dass für eine effektive anti-fungale Immunantwort IL-17 sofort nach dem Ausbruch einer Infektion benötigt wird, also noch vor der eigentlichen Aktivierung von T-Helfer Zellen. Sogenannte angeborene lymphoide Zellen (ILCs) stellen deshalb eine wichtige Quelle für die frühe Produktion von IL-17 dar und sind essentiell für eine IL-17-vermittelte Immunantwort, speziell in der Haut und anderen Epithelien. Obwohl man T-Helfer Zellen relativ genau untersucht hat, weiß man noch sehr wenig über die Regulation von IL-17-produzierenden ILCs. Das Zytokin IL-23 scheint eine wichtige Rolle in der Aktivierung und Regulierung von ILCs zu spielen, jedoch ist weiterhin unklar welche Zellen ausschlaggebend für die Produktion von IL-23 sind und welche zusätzlichen bzw. alternativen Signalmoleküle bei der Aktivierung von ILCs eine Rolle spielen. Daher ist das Ziel dieser Studie, die zellulären und molekularen Mechanismen der IL-17-vermittelten Immunantwort während der Pilzinfektion zu studieren. Mithilfe eines Mausmodells für die mukosale Infektion mit Candida albicans (oropharyngeale Candidose) möchte ich die IL-23-abhängigen und unabhängigen Signalwege zur Aktivierung von IL-17-produzierenden ILCs untersuchen und jene IL- 23-produzierenden Zellen und deren zusätzlichen Signalmoleküle identifizieren, die ausschlaggebend sind für die Regulation von IL-17 während einer akuten Pilzinfektion. Die Aufklärung dieser Fragen wird uns helfen, die komplexen Wirt-Pathogen-Interaktionen während solcher Infektionen beim Menschen zu verstehen um schlußendlich neue Therapieansätze zu entwickeln.

Candida albicans ist Teil der gesunden Mikroflora des Menschen, kann jedoch verschiedene Krankheiten hervorrufen, besonders in Menschen mit einem geschwächten Immunsystem. Zu diesen Krankheiten gehören vor allem Infektionen der Haut und der Schleimhaut aber auch schwere Infektionen des Blutkreislaufs. Interleukin-17 (IL-17) ist ein Zytokin, welches essentiell für eine schützende Immunität gegenüber oberflächlichen C. albicans Infektionen ist. Diese Annahme ist gestützt durch die Beobachtung, dass bestimmte Mutationen in Genen, welche dem IL-17 Signalweg angehören, Menschen äußerst anfällig gegenüber Infektionen mit C. albicans machen. Weiters konnte man anhand von Mausmodellen zeigen, dass eine rasche Produktion von IL-17 im infizierten Gewebe wichtig für eine schützende Immunantwort gegenüber einer oralen Candida-Infektion in den Tieren ist. Obgleich man von der Wichtigkeit dieses Zytokins überzeugt ist, wusste man weder welche Zellen IL-17 während der oralen Candida-Infektion produzieren, noch welche molekularbiologischen Vorgänge dieser IL-17-Produktion zu Grunde liegen. Das Ziel dieses Projektes war es, anhand eines Mausmodells für orale Candida-Infektion die IL-17-produzierenden Zellen in der infizierten Mundschleimhaut im Detail zu charakterisieren und die Regulation der IL-17-Produktion zu untersuchen. Zu diesem Zweck haben wir eine Methode etabliert, welche es uns erlaubte, IL-17-produzierende Zellen im infizierten Gewebe der Tiere zu visualisieren. Unsere Versuche zeigten, dass IL-17 von ?? und ?? T-Zellen, sowie angeborenen Lymphozyten während der Candida-Infektion produziert wird und, dass diese Produktion von den Zytokinen IL-23, IL-1 und IL-6, abhängt. Auf der Suche nach jenen Zellen die diese IL-17-induzierenden Zytokine produzieren konnten wir zeigen, dass IL-6 und IL-1 vor allem von Phagozyten der Schleimhaut produziert wird, was uns wiederum dazu veranlasste diesen Zelltyp genauer zu untersuchen. Unsere Experimente zeigten, dass sich Phagozyten der Zunge aus Makrophagen sowie Langerin+ Dendritischen Zellen zusammensetzten. Vor allem die letztere Zellpopulation scheint ausschlaggebend für die Regulation der IL-17 Produktion zu sein, da diese Zellen während der Candida-Infektion große Mengen an IL-1 und IL-6 produzieren. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass unsere Arbeit detaillierte und bislang unbekannte Einblicke in zelluläre sowie molekularbiologische Vorgänge gibt, die während einer akuten oralen Candida-Infektion im infizierten Gewebe auftreten. Wir hoffen, dass diese neuen Erkenntnisse die Grundlage für die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze bildet, um diese Krankheiten schlussendlich erfolgreich behandeln zu können.