Entwicklung einer 6-endo-selektiven Bromoveretherung

Die stetig steigende Nachfrage nach neuen Arzneimitteln für die Behandlung von verschiedenen Krankheiten und dem dringenden Bedarf an neuen Antibiotika, resultieren in einem ungebrochenen Interesse an der Isolierung von neuen Naturstoffen. Über Jahrzehnte inspirierten Naturstoffe Synthesechemiker und viele bildeten die Grundlage für heute verfügbare Medikamente. Aufgrund der häufig auftretenden, bislang unüblichen, strukturellen Motive, die zu neuen biologischen Wirkmechanismen führen können, haben insbesondere aus dem Meer stammende Naturstoffe in den letzten Jahren wachsende Aufmerksamkeit erfahren. Die dort herrschenden, feindlichen Lebensbedingungen führen zu einer relativ hohen chemischen Stabilität der dort gefundenen Metabolite und um dem Einfluss des Verdünnungseffektes des Wassers entgegenzuwirken, zeigen diese oft eine sehr hohe biologische Aktivität. Ein weiterer Effekt den das Salzwassermilieu zur Folge hat, ist der vermehrte Einbau von Halogeniden in die maritimen Naturstoffe. Das ansonsten recht selten auftretende Strukturmerkmal der sp3 C-X Bindung stellt synthetische Chemiker vor eine neue Herausforderung. Bis jetzt gibt es nur wenige etablierte Methoden um diese Bindungen mit hoher Selektivität herzustellen. Besonders der Zugang zu 6-gliedrigen Haloethern, welche sehr häufiger Bestandteil von maritimen Naturstoffen sind, ist nur auf sehr mühsamen Weg möglich. Dieser Projektantrag beschreibt an einfach zugänglichen Substraten die Erarbeitung eines allgemeinen Protokolls für eine 6-endo-selektive Bromoveretherungsreaktion, welche als Schlüsselschritt kurze und effiziente Synthesen verschiedener in der Natur vorkommender Haloether ermöglicht. Das Ziel hierbei ist es, die kinetisch bevorzugte 5-exo-Selektivität der Bromoveretherungsreaktion zu überwinden. Darüber hinaus,ermöglicht die Kombination mit einer selektiven Epoxidöffnungsreaktion den Zugang zu verschiedenen Klassen von halogenierten Naturstoffen. Diese so geschaffene, effiziente Synthesemöglichkeit erleichtert es die benötigten Mengen verschiedener Naturstoffe für umfassende biologische Untersuchungen zur Verfügung zu stellen, um eventuelle Wirkstoffe und auch Leitstrukturen zu identifizieren. Im Zuge des Projektes soll auch Microcladallene, ein aus der Rotalge Laurencia microcladia isoliertes C15 Acetogenin, synthetisiert werden. Eine erfolgreiche Totalsynthese würde die Anwendung der neu entwickelten Methode in Anwesenheit verschiedener Funktionalitäten zeigen, und die allgemeine Anwendbarkeit bekräftigen. Aufgrund der sehr interessanten Strukturmerkmale, wäre ein schneller und effizienter Zugang zu Microcladallene auch wünschenswert um ausführliche Untersuchungen bezüglich der biologischen und pharmakologischen Wirksamkeit des Bromoethers am Scripps Institut in Florida zu ermöglichen.

Biologie, Chemie und Medizin sind seit jeher eng miteinander verbunden, nicht nur, aber vor allem wenn es um das Finden neuer Arzneimittel geht. Aus Kräutern oder Heilpflanzen konnten viele Naturstoffe isoliert, deren Struktur aufgeklärt, und deren biologische Aktivität getestet werden. Manche dieser Naturstoffe dienten als Grundlage für die Entwicklung neuer Medikamente. Auf Grund einer stetig steigenden Nachfrage nach neuen Arzneimitteln für die Behandlung von verschiedenen Krankheiten und dem dringenden Bedarf an neuen Antibiotika, gibt es ein ungebrochenes Interesse an der Isolierung von neuen Naturstoffen. In den letzten Jahren haben vor allem Naturstoffe, die von Organismen oder Pflanzen aus dem Meer gewonnen wurden, wachsende Aufmerksamkeit erfahren. Man erhofft sich von den hierbei gefundenen unüblichen strukturellen Motiven neue biologische Wirkmechanismen die zu einer besseren Behandlung von Krankheiten führen können. Die im Meer herrschenden Bedingungen führen nicht nur zu einer höheren chemischen Stabilität der Metabolite, sondern um dem Einfluss des Verdünnungseffektes des Wassers entgegenzuwirken, zeigen sie oft auch eine hohe biologische Aktivität. Aufgrund der sehr geringen Menge der isolierten Naturstoffe ist es oftmals notwendig die Möglichkeit zu schaffen diese Moleküle in einem größeren Maßstab im Labor herzustellen. Eine besondere Herausforderung an den Chemiker in der Synthese von Naturstoffen maritimer Herkunft, ist der Einbau von Halogeniden. Besonders der Zugang zu 6-gliedrigen Haloethern, welche sehr häufiger Bestandteil von maritimen Naturstoffen sind, war bislang nur auf sehr mühsamen Weg möglich. Im Laufe der letzten zwei Jahren konnte im Zuge dieses Projektes erfolgreich eine neue Methode erarbeitet werden, um einen schnelleren Zugang zu diesem komplexen strukturellen Element zu schaffen. Prinzipiell kann die Entwicklung einer neuen Methode in der Chemie, mit dem Hinzufügen eines neuen Werkzeuges zu einem Werkzeugkoffer verglichen werden. Nicht jedes Werkzeug ist für jede Aufgabe gleich gut geeignet, hat man aber das richtige Werkzeug für eine vorgesehene Arbeit zur Verfügung so kann man diese sehr effizient erledigen. Das neu entwickelte Protokoll ist sehr robust und toleriert eine Vielzahl verschiedener funktioneller Gruppen, um eine breite Anwendung zu erlauben. In diesem Fall erleichtert die neu entwickelte Synthesemethode den Zugang zu oben genannten 6-gliedrigen Haloethern. Diese so geschaffene Methode erleichtert es die benötigten Mengen verschiedener Naturstoffe für umfassende biologische Untersuchungen zur Verfügung zu stellen, um in Folge eventuelle Wirkstoffe oder Leitstrukturen zu identifizieren.