miRNA-mediierte Regulation von T-Zell Plastizität

CD4+ T-Helfer (Th-) Lymphozyten sind essentielle Koordinatoren der Immunantwort zur Beseitigung von krankheitsauslösenden Erregern. Dabei bestimmt das jeweilige Milieu die Differenzierung dieser Zellen und damit deren Funktion, welche für die Abwehr von Infektionen von zentraler Bedeutung sind. Anfänglich als eine Diversität `einheitlich differenzierter` Zellpopulationen (z.B. Th1, Th2, etc.) beschrieben, haben wir und andere herausgefunden, dass Th-Lymphozyten einen substantiellen Grad an Plastizität aufweisen. Diese plastischen Zellen sind Teil verschiedenster Immunreaktionen. Wir konnten zeigen, dass im Kontext viraler Infektionen die Entstehung plastischer Zellen aus differenzierten Th2- Zellen eines multifaktoriellen Prozesses bedarf, der T-Zellrezeptor Stimulierung, Typ I und II Interferone, Interleukin-12 Signale, sowie den Transkriptionsfaktor T-bet benötigt. Diese Umprogrammierung von Th2-Zellenin hybrideTh2+1-Zellenwar essentiell um unkontrollierte Virusvermehrung und lethale Immunpathologie zu verhindern. Leider fehlt es bisher an einem detaillierten Verständnis des implizierten molekularen Mechanismus. Ziel dieser Studie wird es sein, posttranskriptionelle Regulationsmechanismen des Manifestationsprozesses von T-Zell-Plastizität aufzuklären. Ein sog. `microRNA array` Expressionsvergleich von klassischen Th1-, und Th2-Zellpopulationen und hybriden Th2+1- Zellen hat gezeigt, dass selektiv exprimierte MikroRNAs in diesen hybriden Zellen zu finden sind. Diese Entdeckung, gemeinsam mit anderen Berichten, welche die Wichtigkeit von MikroRNAs im Prozess der Lymphozytenentwicklung und deren Funktion bestätigen, veranlasst uns dazu, die Rolle von MikroRNAs im Reprogrammierungprozess hybrider Zellen zu untersuchen. Unsere preliminären Daten deuten darauf hin, dass Typ I Interferone für das MikroRNA-Expressionsprofil von Th2+1-Zellen verantwortlich sind. Am höchsten wird dabei MikroRNA-7a exprimiert, die als essentieller Metabolismusregulator fungiert, indem sie die sog. `PI3K/Akt/mTOR` Signalkaskade angreift, eine Funktion, die bis dato ausschließlich in Krebszellen beschrieben wurde. Da Metabolismus für die Differenzierung von Lymphozyten von zentraler Bedeutung ist, stellen wir die Hypothese auf, dass MikroRNA-7a für die Reprogrammierung von Th2-Zellen benötigt wird. Außerdem könnte ein neuer, bisher unentdeckter Mechanismus aufgeklärt werden, der zeigt, dass Typ I Interferone den Metabolismus von Zellen im Zuge einer viralen Infektion modulieren können. Dieses Projekt hilft, posttranskriptionelle Mechanismen im Zuge der T-Zelldifferenzierung besser zu verstehen, und adressiert den Aspekt der MikroRNA-mediierten Feinregulation metabolischer Prozesse. Dadurch lässt sich das Verständnis von T-Zellabhängigen Immunreaktionenim Allgemeinen erweitern,was zu einer Verbesserung von immunologischen Therapien beiträgt, bei der Typ I Interferone zur Anwendung kommen (z.B. bei Krebs, viraler Hepatitis und Multipler Sklerosis).