Biomimetische Kontrollsysteme aus künstlichen Komponenten

Das vorteilhafte Zusammenwirken von künstlichen Strukturen mit lebenden Systemen schafft die Grundlage der medizinischen Chemie und der chemischen Biologie auf molekularer Ebene, und von Biotechnik auf der Ebene von Gewebe oder Organismen. Das Hauptziel dieses Antrags ist das Potential solcher Interaktionen im Nanobereich zu erforschen, indem künstliche Analoga der Komponenten biologischer Kontrollsysteme entwickelt werden, die Informationen kommunizieren, verstärken und manipulieren können um die Kontrolle über chemische und biochemische Reaktivitäten und Reaktionswege herbeizuführen. Clayden und seine Mitarbeiter zeigten kürzlich dass Oligomere der achiralen quaternären Aminosäure Aib, die stabile, klar definierte 310 helikale Foldamere ausbilden, in der Lage sind, einige Eigenschaften und Funktionen von biologischen Rezeptoren, wie des GPCR, nachzuahmen. Sie zeigten, dass durch eine stereochemische Beeinflussung an einem Ende einer sonst achiralen Helix, eine Bevorzugung der Gängigkeit über mehrere helikale Windungen hervorgerufen wird. Daraus entwickeln sie schaltbare Strukturen, in denen durch die Absolutkonfiguration an einem stereogenen Zentrum an einem Ende einer Helix eine Änderung in der Umgebung eines spektroskopischen Reporters, mehrere Nanometer entfernt, am anderen Ende, herbeigeführt werden kann. Weiters waren sie in der Lage dieses Umschalten über reversible, kovalente Wechselwirkungen in einem Prozess hervorzurufen, der das Binden eines Liganden an einer Bindungsstelle nachahmt, wodurch eine konformative Änderungen in einem Rezeptor verursacht wird. Dementsprechend, wurde bereits ein grundlegender Fortschritt in Richtung fähiger biomimetischer Systeme gemacht, der einige der Funktionen biologischer Kommunikationseinheiten auf molekularer Ebene zeigt. Jedoch ist die Kommunikation bis lang auf intramolekulare Kommunikation einzelner Moleküle beschränkt gewesen. Daher ist der in diesem Antrag behandelte nächste Hauptdurchbruch, die Entwicklung von Methoden, die Kommunikation zwischen Molekülen, in einer intermolekularen Weise ermöglichen sollen. Idealerweise soll dies zu einem chemischen Output an Information führen, zum Beispiel einer Veränderung der Reaktivität oder der Freisetzung eines chemischen "Boten". Diese Herausforderung soll durch zwei parallele Herangehensweisen behandelt werden. Erstens, werden wir eine direkte intermolekulare Kommunikation zwischen relativ unfunktionalisierten helikalenMolekülen, ineinem Lösungsmittel anstreben,das keine Wasserstoffbrückenbindungenausbildet.DieseUntersuchen werdeneinigefundamentale Eigenschaften der betreffenden Helices prüfen, jedoch wird es wahrscheinlich nötig sein, engere Wechselwirkungen zwischen den Helices zu erzeugen. Daher soll die Möglichkeit intermolekularer Kommunikation sogar in hydroxydischen Medien und letztendlich in Wasser untersucht werden. Das Endziel dieses Projektes würde einen bedeutenden Durchbruch in der synthetischen Konstruktion von biomimetischen Kontrollsystemen darstellen, der konformative und stereochemische Aspekte zu Konzepten der Systemchemie und sogar der synthetischen Biologie beisteuern würde.

Der Hauptdurchbruch, der im Zuge meines Stipendiums erreicht wurde, war die Entwicklung und die Untersuchung von Methoden für intermolekulare Kommunikation zwischen helikalen Molekülen via chiraler Anionenerkennung mit Wasserstoffbrücken, durch die Kombination der Eigenschaften von Foldameren und Harnstoffen. Diese nicht-kovalenten Wechselwirkungen ändern sich in verschiedenen Lösungsmitteln und sind entscheidend um den Informationsfluss durch die helikale Domäne kontrollieren zu können. Die Chemie der Anionenerkennung hat sich in vergangenen Jahren wegen ihrer biologischen und ökologischen Relevanz als ein spannendes Forschungsfeld entwickelt. Harnstoffverbindungen spielen eine tragende Rolle auf diesem Gebiet da sie strukturelle Besonderheiten, einschließlich ihrer Fähigkeit als Wasserstoffbrücken-Donor zu fungieren, besitzen. In der Natur führt die Bindung eines Liganden an einen Proteinrezeptor zu einer lokalen Neuorganisation der Struktur des Proteins und kann als konformative Änderung eingeordnet werden. Die Übertragung von biologischen Signalen hängt von der Kommunikation dieser konformativen Änderung ab. Zunächst müssen wir klar stellen was 'Information' in chemischen Strukturen bedeutet. Stereochemie, die Information die wir betrachten, beschreibt die Form eines Moleküls, sozusagen so, wie wir z.B. die Form unserer Hände beschreiben würden. Vereinfacht gesagt kann dies als eine Art von binärer Information verstanden werden: M und P sind die einzigen alternativen Formen einer Helix (auf dieselbe Art in der unsere linke und rechte Hand gleich aussehen aber ein Handschuh für die rechte Hand nicht an der linken Hand angezogen werden kann, da sie Spiegelbilder voneinander sind). So wie in der Natur können wir die Übertragung von Signalen in synthetischen Strukturen durch Foldamere, ausgedehnten Molekülen mit klar definierten konformativen Eigenschaften, erreichen. Dieses Projekt basiert auf der Synthese und Transformation von helikalen Oligomeren, die aus der achiralen Aminoisobutyrsäure (Aib) bestehen, die stabile und klar definierte Foldamerstrukturen bildet. Sowie andere helikale Foldamere, die aus achiralen Unterheiten aufgebaut sind, existieren Aib- Peptide als zwei sich ineinander umwandelnde Helices (keine Bevorzugung für eine (M) und (P) Helix bei Zimmertemperatur). Wir könnten den Vergleich mit einem Paar Socken heran ziehen: eine einzelne Socke wird auf beide Füße passen. Eine äußerliche chirale Eingabe (diese enthält die Information die wir übertragen wollen), die mit der Harnstoffbindungsstelle unseres Aib- Foldamers wechselwirkt, ist in der Lage das Gleichgewicht zwischen M und P zu stören indem sie eine konformative Präferenz induziert. Nun ist die Existenz einer der beiden Helices gegenüber der anderen bevorzugt und wir können das Ausmaß dieser Bevorzugung quantifizieren die durch das Foldamer weiter gegeben wird, indem eine Ausgabe am anderen Ende der Kette 'gelesen' wird. Eine multifunktionale Anionenerkennungsbindungsstelle ist entwickelt worden und wurde erfolgreich für synthetische Signalübertragung eingesetzt. Durch das Hinzufügen konformativer und stereochemischer Aspekte zu Konzepten der Systemchemie und sogar der synthetischen Biologie, tragen die durch dieses Projekt erhaltenen Einblicke maßgeblich zum Verständnis des Aufbaus synthetischer biomimetischer Kontrollsysteme bei.