IL-2 Zytokin/Antikörper vermittelte Transplantationstoleranz

Das Erreichen von Spender-spezifischer Toleranz wird als der Heilige Gral in der Transplantationsmedizin gesehen. Ohne die Notwendigkeit für chronische immunsuppressive Therapie könnte eine signifikante Verbesserung des Patientenüberlebens erreicht werden, die zum Teil schweren Nebenwirkungen könnten verhindert werden während die Immunkompetenz zur Abwehr von Krankheitserregern nicht beeinträchtigt würde. Immunologische Toleranz würde das Risiko eines späten Transplantatverlustes senken der hauptsächlich durch chronische Abstoßung verschuldet ist, was im letzten Jahrzehnt auch nicht verbessert werden konnte. Regulatorische T- Zellen (Tregs) spielen eine kritische rolle in der Aufrechterhaltung der Selbsttoleranz und scheinen auch sehr potent in der Verhinderung von Abstoßungsreaktionen zu sein. Es wurde im präklinischen Tiermodell bereits gezeigt, dass Treg-Zelltherapie das Überleben von Allotransplantaten verlängern kann, es ist allerdings eine große Menge dieser Zellen nötig, es fehlen selektive Marker zur Isolation dieser Zellen und die Optimierung der in vitro Herstellungsverfahren ist eine sind wesentliche Voraussetzungen für die effektive klinische Nutzung. Dieses Projekt baut auf der Expertise der Gastinstitution auf, Tregs in situ durch den Einsatz von IL2 Zytokin/Antikörper- Komplexen zu manipulieren und zu vermehren. Die Gruppe von Prof. Sprent hat auf diesem Gebiet Pionierarbeit geleistet und ein Verfahren entwickelt, das es erlaubt Treg in vivo selektiv zu stimulieren und zu vermehren. Dadurch kann der therapeutische Nutzen dieser Zellen maximiert werden ohne dass die Schwierigkeiten und Risiken einer Zelltherapie in Kauf genommen werden müssen. Durch den Einsatz von diesen Komplexen kann Langzeitüberleben von MHC unverträglichen Inselzell- Transplantaten in über 80% der Empfängermäuse erreicht werden, ohne dass immunsuppressive Therapie nötig ist. In diesem Projekt wollen wir die Rolle von Tregs in der Unterdrückung der akuten Abstoßung untersuchen sowie die Erfordernisse von Zytokinen und Interaktionen mit dendritischen Zellen. Die Rolle der Tregs im Langzeittransplantatüberleben wird durch den Einsatz eines einzigartigen Modells untersucht das die zeitlich geplante Depletion der Tregs erlaubt. Weiters planen wir, ein IL2-Komplex-basiertes Hauttransplantatmodell zu entwickeln um die Rolle der regulatorischen Zellen im Transplantat selbst zu untersuchen. Diese Daten sind für die Aufklärung der Toleranzmechanismen in diesem Modell essentiell und werden zusätzlich Auswirkungen auf die Erforschung der Mechanismen in der Klinik haben. Die Notwendigkeit für neue Ansätze, die das Langzeittransplantatüberleben verbessern und chronische Abstoßung verhindern,ist unumstritten unddieAufklärungvon Treg-basierten Toleranzmechanismen wäre ein wichtiger Fortschritt in diesem Forschungszweig.

Die Organtransplantation ist die Therapie der Wahl bei Organversagen, obwohl durch eine unspezifische Immunsuppression durch Medikamente, die eine Immunantwort unterdrücken, ein verlängertes Organüberleben erreicht werden kann. Eine Verschlechterung der Organfunktion mit anschließendem Organverlust ist hier ein häufiges Problem in der Klinik. Die Induktion von Toleranz würde nicht nur die Abstoßung verhindern, sondern auch die Morbidität und Mortalität senken, da die Nebenwirkungen durch die immunsuppressive Therapie verringert wären. Regulatorische T- Zellen (Tregs) spielen eine kritische Rolle in der Aufrechterhaltung der Selbsttoleranz und scheinen auch sehr potent in der Verhinderung von Abstoßungsreaktionen zu sein. Es wurde im präklinischen Tiermodell bereits gezeigt, dass Treg-Zelltherapie das Überleben von Allotransplantaten verlängern kann. Es werden bereits erste klinische Studien durchgeführt, aber viele Hürden erschweren die klinische Umsetzung. Auch 20 Jahre nach Entdeckung der Tregs als idealer Kandidat für Toleranzinduktion gibt es viele offene Fragen nach der Zellquelle, Isolationsstrategien, Zelldosen, Zeitpunkt der Infusionen, Begleittherapie und natürlich dem Schicksal der infundierten Zellen. Dieses Projekt baut auf der Expertise der Gastinstitution auf, Tregs in situ durch den Einsatz von IL2 Zytokin/Antikörper-Komplexen zu manipulieren und zu vermehren. Die Gruppe von Prof. Sprent hat auf diesem Gebiet Pionierarbeit geleistet und ein Verfahren entwickelt, das es erlaubt Treg in vivo selektiv zu stimulieren und zu vermehren. Dadurch kann der therapeutische Nutzen dieser Zellen maximiert werden ohne dass die Schwierigkeiten und Risiken einer Zelltherapie in Kauf genommen werden müssen. Toleranzmechanismen wurden in einem Hauttransplantationsmodell in der Maus erforscht. Des Weiteren wurden Antikörperspiegel und Leucocytensubpopulationen gemessen und die Reaktivität der Zellen auf fremde Antigene untersucht. Wir konnten zeigen, dass Treg Expansion mittels IL2-Komplexen synergistisch mit Rapamycin und anti-IL6 Behandlung wirkt und das Hauttransplantatüberleben signifikant verlängert werden kann. Bemerkenswerterweise wird auch ohne fortlaufende Therapie die akute Abstoßung verhindert. Die tolerogene Therapie wurde für 4Wochen verabreicht und die Transplantate blieben gänzlich ohne Immunsuppression für 8-10 weitere Wochen funktionsfähig (normalerweise erfolgt die Abstoßung innerhalb weniger Tage). Weitere Analysen konnten zeigen, dass es zu keiner Antikörperbildung kommt und auch die Bildung von Gedächtniszellen beeinträchtigt scheint. Die Mäuse hatten dennoch ein funktionierendes Immunsystem und es traten keinerlei unerwünschte Nebenwirkungen auf.Weitere Experimente und Behandlungsregime sind geplant um eine späte Abstoßung gänzlich zu verhindern und ein besseres Verständnis für die verantwortlichen Mechanismen zu entwickeln. Wir sind zuversichtlich, dass diese Ergebnisse einen wichtigen Fortschritt in diesem Forschungszweig darstellen und die Entwicklung neuer Protokolle für die klinische Toleranzinduktion ermöglichen.