Beeinflussung der ischämischen Mitralklappen Adaptation

Ischämische Mitralklappeninsuffizienz (IMI) ist eine häufige und Mortalitäts-erhöhende Herzinfarkt Komplikation. Aktivierung von embryonalen Adaptationsprozessen erlaubt der Mitralklappe sich dem wachsenden linken Ventrikel (LV) anzupassen und eine adäquate Vergrößerung der Klappensegel gewährt einen dichten Mitralklappen- Schluss. Diese Adaptation ist im ischämischen Milieu allerdings maladaptiv sonst würde es keine IMI geben - da sie, dem dichten Klappenschluss nicht förderlich, zu verdickten (fibrosierten), unflexiblen Klappensegeln führt. Das Hauptziel der IMI Therapie ist der LV und basiert auf optimalem Management der Koronaren Herzkrankheit und Herzinsuffizienz Management. Direkte Therapie der Mitralklappe mit Mitralinsuffizienz Minimierung durch restriktive Ring-Annuloplastie führt zu verringerter Herzinsuffizienz, ist aber auch mit perioperativer und Folge Mortalität verbunden. Diese Form der Klappentherapie ist auch oft nicht dauerhaft und der Grund könnte der kontraproduktive Adaptationsprozess sein. Rezente Studien in unserem Labor haben pharmakologisch beeinflussbare Mitralklappen Adaptationssignalwege identifiziert und damit die potentielle Möglichkeit zur klappenspezifischen medikamentösen Therapie geöffnet. Basierend auf diesen Erkenntnissen werden wir daher folgende zentrale Hypothese testen: Klappenspezifische medikamentöse Therapie moduliert und optimiert die Mitralklappensegel Adaptierung in Richtung Wachstum mit minimierter Fibrosierung und flexiblen Klappensegel: Nach einem Herzinfarkt verursachen geometrische Veränderung des LVs eine Dehnung der Mitralklappensegel. Dies induziert eine endotheliale-mesenchymale Transformierung (EMT), ein Prozess bei dem valvuläre Endothelzellen (VEZ) in das Klappeninterstitium migrieren. Dieser Vorgang wird maßgeblich vom Botenstoff transforming growth factor-beta (TGF-ß) verstärkt, und die Migration valvulärer interstitiellen Zellen (VIZ) wird von Stickstoff-monoxid (NO) vorangetrieben. Im ischämischen LV werden TGF-ß Signalwege überschüssig stimuliert was zu exzessiver EMT und zur Aktivierung von Myofibroblasten führt, die in Folge Klappeninterstitium umbauen und neues Kollagen produzieren (=Fibrose). Es scheint, dass der Adaptationsprozess zusätzlich durch CD45+ Zellen unterstützt wird, welche möglicherweise von zirkulierenden Fibrozyten stammen. Fibrozyten steuern Gewebeheilungsprozesse und Narbenbildung, und können daher auch zur kontraproduktiven Fibrose in multiplen Organen beitragen. Um unsere Hypothese zu testen bedarf es einer kontrollierten Testung unterschiedlicher Faktoren die zum Mitraklappen-Wachstum versus Fibrose führen. Beide Signalwege (TGF-ß / NO) können mit Handelszugelassenen Medikamenten beeinflusst werden. Zuerst werden wir mit zellbiologischen (EMT und Gel-Kontraktion) Modellsystemen aktivierte VIZ isolieren und dann modulierenden Faktoren aussetzen. Während die in vitro Modelle die einzelnen Komponenten im Adaptationsprozess isolieren, werden wir das komplexe klinische Szenario mit multiplen Einflussfaktoren im Tiermodell simulieren. Dies erlaubt dann auch die Medikamentenwirkung auf die Rekrutierung zirkulierender CD45+ Zellen zu untersuchen. Die Voraussetzung diese Studie erfolgreich durchzuführen ist durch das kollaborative und erfahrene Wissenschaftliche Team mit Stärken in physiologischem Modellversuch, kardialer Bildgebung , Zellbiologie und Histologie gegeben. Diese Studie wird bedeutende Wissenslücken im Bereich der Mitralklappen Biologie mindern und hat das Potential zur Basis neuer IMI Behandlungsansätze beizutragen.