Permutationstests für adaptive klinische Studien

Die Planung klinischer Studien bedarf einer Reihe von Entscheidungen: Hauptzielkriterien müssen definiert, Behandlungsdosen und -regimes müssen festgelegt, Fallzahlen und Zuteilungsraten müssen bestimmt werden. In diesen Prozess fließen typischerweise Annahmen über die Verteilung der Beobachtungsgrößen, wie etwa die Streuung der Daten oder das Ausmaß des Behandlungseffekts, ein. Oft steht zum Zeitpunkt der Planung aber nur wenig Information zur Verfügung, aufgrund derer diese Annahmen getroffen werden könnten. Adaptive Designs bieten einen Lösungsansatz indem sie es erlauben aus den Daten einer laufenden klinischen Studie zu lernen und gegebenenfalls Änderungen am Studienplan vorzunehmen. Um in adaptiven Designs die Kontrolle des Fehlers erster Art zu gewährleisten, müssen allerdings meist restriktive Annahmen über die Verteilungen von Daten und Teststatitisken getroffen werden. In diesem Projekt schlage ich daher vor, nichtparametrische Testprozeduren für adaptive Designs zu entwickeln. Konkret werde ich den conditional error rate approach, ein allgemeines statistisches Prinzip zur Fehlerkontrolle in adaptiven Designs, auf Permutations- und Rerandomisierungstests ausweiten. Im vorliegenden Projekt werde ich konkrete Lösungsansätze für Testprobleme bei univariaten Daten sowie Methoden für multivariate Daten und entsprechende multiple Testprobleme betrachten. Dazu werde ich mittels analytischer Herleitungen formale Bedingungen für die Fehlerkontrolle definieren, mittels Simulationsstudien Güte und Fallzahlerfordernisse untersuchen, sowie anhand von Fallbeispielen praktisch relevante Anwendungen illustrieren. Die vorgeschlagenen Methoden benötigen deutlich weniger Annahmen über die Verteilung der Beobachtungen als bestehende Methoden für adaptive Designs. Gleichzeitig bieten sie aber eine vergleichbare Flexibilität für datenabhängige Designmodifikationen. Insbesondere beruhen die vorgeschlagenen Methoden nicht auf asymptotischen Eigenschaften welche nur in großen Stichproben erfüllt sind. Dadurch eignen sie sich insbesondere für klinische Studien mit kleinen Fallzahlen. 1

Bei der Planung konventioneller klinischer Studien zur Prüfung neuer Therapien muss eine Vielzahl von Entscheidungen deren Einfluss auf den Studienerfolg von statistischen Eigenschaften der Daten abhängt bereits vor Beginn der Studie getroffen werden. Adaptive Versuchspläne erlauben die Durchführung von Zwischenauswertungen und ermöglichen Anpassungen des Versuchsplans basierend auf vorläufigen Resultaten. Zum Beispiel, kann die Anzahl der in den weiteren Verlauf der Studie einzuschließenden Patienten nach Bedarf erhöht oder reduziert werden. Die erhöhte Komplexität im Versuchsaufbau solcher Studien muss allerdings auch bei der Auswertung der Resultate berücksichtigt werden. Insbesondere muss die Wahrscheinlichkeit von Falsch-Positiven Resultaten sowie die Unverzerrtheit der Schätzung der Effektgröße gewährleistet bleiben. In der Vergangenheit wurde eine ganze Reihe von statistischen Analysemethoden für die Auswertung adaptiver Studien vorgeschlagen. Die Eigenschaften dieser Prozeduren im Hinblick auf ihre Robustheit gegenüber Abweichungen von den zugrundeliegenden statistischen Modellannahmen wurden bisher aber nur unzureichend untersucht. Ergebnisse aus diesem Projekt zeigen dass insbesondere die Wahrscheinlichkeit, mit der die Wirksamkeit effektiver Therapien gezeigt werden kann, nur bei größeren Fallzahlen robust gegenüber Abweichungen von den Modellannahmen ist. In diesem Projekt haben wir daher neue Methoden zur Auswertung adaptiver Versuchspläne entwickelt die nur ein Minimum an statistischen Annahmen benötigen und gleichbleibend gute Eigenschaften unter einer Vielzahl von statistischen Modellen liefern. Gerade für Studien mit kleinen Fallzahlen erweisen sich die entwickelten Methoden vorteilhaft gegenüber bestehenden Methoden. Eine Einschränkung ist dass die vorgeplante Anzahl von Patienten nicht reduziert werden darf. Dementsprechend, schlagen wir neben Methoden zur Auswertung der Studienresultate auch Regeln zur Fallzahlanpassung vor. Wir konnten zeigen, dass bei gleicher Erfolgsrate adaptive Versuchspläne, die auf diesen Regeln basieren, im Mittel weniger Patienten benötigen als konventionelle nicht-adaptive Versuchspläne.Die im Projekt entwickelten Methoden bilden ein umfassendes Instrumentarium an statistischen Werkzeugen zur Auswertung adaptiver Studien unter minimalen statistischen Annahmen. Gerade in Anwendungsfällen bei denen kleine Fallzahlen üblich sind, wie die Entwicklung von Therapien für seltene Krankheiten, bieten sie eine vielversprechende Alternative zu etablierten Methoden.