Der Endothelzell-Metabolismus in Tumoren

Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF) ist der zentrale Regulator der Tumorangiogenese und primärer Angriffspunkt anti-angiogener Tumormedikamente. Jedoch entwickeln fast alle Patienten Resistenzmechanismen gegenüber anti-angiogenen Substanzen und ein primäres Therapieansprechen hält meist nur kurze Zeit an. Deshalb braucht es neue Konzepte um den Therapieerfolg der anti-angiogenen Substanzen zu verbessern. Ein neuer Ansatz die Resistenzentwicklung dieser Therapien zu hemmen bzw. zu verhindern wäre Endothelzellen (EZ) in ihrer Energie- und Nährstoffzufuhr zu blockieren. Generell unterscheiden sich proliferierende und migrierende Tumor EZ signifikant von gesunden EZ (angiogenic switch), was meistens durch einen Überschuss von Wachstumsfaktoren wie z.B. VEGF ausgelöst wird. Im Rahmen dieser Veränderungen des Zellverhaltens der EZ kommt es zu einer Adaptation des Zellmetabolismus einhergehend mit erhöhter Energiegewinnung und Nährstoffverbrauch der Tumor EZ. Krebszellen entwickeln verschiedenste Resistenzmechanismen, welche die VEGF Blockade neutralisieren, jedoch bleibt der EZ Metabolismus als zentraler Regulator der EZ Proliferation und Angiogenese bestehen. Somitermöglichtdie selektive Blockade des TumorEZMetabolismus einenneuen vielversprechenden Therapieansatz. Das Ziel dieses Forschungsantrags ist die erstmalige genaue Analyse des EZ Metabolismus von gesunden EZ im Vergleich zu Tumor EZ. Hierfür werden Tumor EZ aus verschiedensten Zellkulturmodellen, Mausmodellen und Patienten-Tumoren (Darmkrebs und Lungenkrebs) isoliert und deren Metabolismus mittels zielgerichteter Analyse wie auch die Einflüsse von genetischen und epigenetischen Faktoren ermittelt. Die zielgerichteten Analysen beinhalten die genaue Messung von prädefinierten Parametern wie Metaboliten, metabolische Signalwege, Sauerstoffverbrauch, sowie Umwandlung und Verbrauch von Metaboliten mittels Gaschromatographie. Da die Einflüsse und Veränderungen der Metaboliten auch über genetische und epigenetische Regulationsmechanismen laufen können, werden diese mittels mRNA Seq ebenfalls analysiert. Schlussendlich werden die nachgewiesenen deregulierten Signalwege in in vitro Experimenten validiert und ihre biologische Wichtigkeit in der Krebs EZ dargestellt (je nach Fortschritt und Zeit auch in vivo). Dieses Stipendium ermöglicht dem Antragsteller in einem neuen innovativen Wissenschaftsfeld der Tumorangiogenese mit Fokus auf den EZ Metabolismus unter der Leitung von Professor Carmeliet zu arbeiten. Professor Carmeliet ist ein international anerkannter Experte im Feld der Angiogenese und des EZ Metabolismus.

Tumore sind entscheidend von der Fähigkeit abhängig Blutgefäßbildung (Angiogenese) zu induzieren um Wachsen, wie auch Metastasen bilden zu können. Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF) ist der zentrale Regulator der Tumorangiogenese und somit primärer Angriffspunkt anti-angiogener Tumormedikamente. Dabei zielen diese Medikamente ab das Gefäßwachstum im Tumor zu blockieren und somit den Tumor gewissermaßen auszuhungern. Interessanterweise besitzen Tumore aber die Fähigkeit schnell Resistenzen gegen diese Wirkstoffe zu entwickeln, so dass der Therapieerfolg meist nur für begrenzte Zeit anhält. Aufgrund des moderaten Erfolges von anti-angiogenen Medikamente braucht es neue Therapiestrategien, die sich von der traditionellen VEGF Blockade unterscheiden. Einer dieser neuen Ansätze diese Resistenzentwicklung zu hemmen ist es Endothelzellen (EZ) in ihrer Energie- und Nährstoffzufuhr (Metabolismus) zu blockieren. Wir konnten zum ersten Mal zeigen, dass isolierte Maus und menschlicher Tumor EZ (TEZs) deutliche Unterschiede zu gesundem normalen EZ (NEZs) aufweisen (auf metabolischer, genetischer und morphologischer Ebene). Dabei sind TEZs speziell durch eine erhöhte Energieproduktion und Nährstoffverbrauch charakterisiert. In Maus-TEZs konnten wir beweisen, dass die Reduktion der Glykolyse (pharmakologischen und genetischen Hemmung von Schlüsselregulatoren der Glykolyse) zu einer Tumorgefäß Normalisierung führt und somit die Bildung von Metastasen reduziert. Die Ergebnisse weiterer Multi-omics Untersuchungen der menschlichen TEZs führte zu mehreren neuen biologischen Erkenntnissen und zur Identifizierung von neuen Zielstrukturen (z.B. TEZ Stoffwechsel beeinflusst extrazelluläres Matrix Remodeling, TEZ haben eine entscheidende Rolle in der Immunabwehr). Interessanterweise konnten wir zeigen, dass TEZs Merkmale von Krebszellen aufweisen wie z.B. genetische Instabilität, ein bis dato übersehenes Thema was jedoch einen großen Einfluss auf die Wirksamkeit von anti-angiogenen Substanzen hat.Basierend auf unseren Ergebnissen konnten neue therapeutische Zielstrukturen für anti-angiogenen Therapien identifiziert werden und klinischen Studien, welche sich mit dem Thema Tumorgefäß Normalisierung befassen, sollten demnächst anlaufen. Weiteres stellt die genetische Instabilität von TEZ einen bis dato vernachlässigten Resistenzmechanismus gegenüber anti-angiogenrn Medikamenten dar.