NAIP/NLRC4 Funktion im Darmepithel während einer Infektion

Dieses Projekt soll zum Verständnis der Erkennungsmechanismen von Infektionen im Verdauungstrakt beitragen. Der Darm ist voll von nützlichen Bakterien, die normalerweise vom Immunsystem toleriert und nicht attackiert werden, obwohl diese harmlosen Bakterien (sog. Kommensale) in ihrem Aufbau krankheitsverursachenden Bakterien vergleichbar sind. Wir vermuten, das nicht nur Immunzellen sondern auch Schleimhautzellen, welche die Darmwand auskleiden, krankheitsverursachende Bakterien mit einem Detektions-System namens NAIP/NLRC4- Inflammasom erkennen können. Dieses System erlaubt Zellen auf Bakterien zu reagieren, die in sie eingedrungen sind, ein Verhalten das für harmlose Bakterien untypisch, aber bei infektiösen Bakterien wie zum Beispiel Salmonellen sehr häufig ist. Um diese Vermutung zu bestätigen, werden wir neue Mausmodelle verwenden, die entweder bakterielle Strukturen nur in ihren Darmschleimhautzellen aber nicht in den Immunzellen erkennen können, oder die bestimmte bakterielle Strukturen gar nicht detektieren können. Wir werden zwei Infektionsmodelle studieren: Salmonellen, welche schwere Lebensmittelvergiftung und Typhus verursachen können, und Citrobacter rodentium, ein Mausmodel für Enterohämorragische/ Enteropathogene E. coli (EHEC/EPEC), welche blutige Durchfälle verursachen die besonders in Kleinkindern tödlich verlaufen können. Diese Modelle werden uns helfen besser zu verstehen wie das Immunsystem Infektionen des Verdauungstrakts erkennt. Dies ist essentiell für besseres Verständnis der generellen Funktionsweise des Immunsystems, aber auch um Therapien für solche Infektionen zu entwickeln.

Zusammenfassend konnten wir einen Mechanismus beschreiben, durch den Epithelzellen des Verdauungstraktes mit Hilfe einer koordinierten Reaktion effizient auf eine Infektion reagieren können. Inflammasome sind Sensor-Moleküle die durch die Anwesenheit von Bakterien, Viren, Pilzen oder deren Toxine im Inneren einer Zelle aktiviert werden. Dies hilft dem Immunsystem zwischen gefährlichen Krankheitserregern und ungefährlichen Mikroorganismen, wie zum Beispiel den Bakterien in unserem Darm und auf unserer Haut zu unterscheiden. Diese, oft sogar nützlichen, Bakterien leben normalerweise nur außerhalb von Organen aber versuchen nicht in sie einzudringen. Das von uns untersuchte NAIP-NLRC4 Inflammasom dient speziell der Erkennung von Bakterien in Körperzellen. Es wurde bisher hauptsächlich in Immunzellen erforscht, wo es nach Erkennung ein Molekül namens Caspase-1 aktiviert, was zum Tod der infizierten Zelle sowie zur Freisetzung von Botenstoffen des Immunsystems führt. Epithelzellen des Verdauungstraktes bilden eine Barriere zwischen den harmlosen sowie den potentiell gefährlichen Bakterien im Darm und dem Rest des Körpers. Sie enthalten ebenfalls das NAIP-NLRC4 Inflammasom, dessen Rolle in diesen Zellen war allerdings bisher weniger gut verstanden. Im Zuge dieses Projekts konnten wir zeigen, dass bei einer Infektion von Epithelzellen des Verdauungstraktes durch z.B. Salmonellen das NAIP-NLRC4 Inflammasom aktiviert wird, was zu mehreren Effekten führt: (1) Die infizierte Zelle stirbt und wird von den Nachbarzellen aktiv aus dem Gewebe gedrückt, wobei die entstehende Lücke versiegelt wird. Weiters setzt die sterbende Zelle verschiedene Botenstoffe frei, die (2) zur Entwicklung von Durchfall sowie (3) zur Rekrutierung von Immunzellen führen. Diese koordinierte Reaktion führt vermutlich dazu, dass die infizierte Zelle aus dem Darm gespült wird während die rekrutierten Immunzellen eventuelle weitere Bakterien bekämpfen. Eine weitere überraschende Beobachtung war das NAIP-NLRC4 diese Effekte nicht nur durch Aktivierung von Caspase-1, einem schon zuvor beschriebenen Teil des Inflammasom Molekülkomplexes, verursacht, sondern auch ein weiteres Protein namens Caspase-8 aktivieren kann. Da viele Erreger mit den Signalwegen des Immunsystems interferieren können, spekulieren wir, dass dies ein Reserve-Mechanismus ist, falls ein Erreger Caspase-1 blockiert. Die Ergebnisse unserer Forschung helfen uns besser zu verstehen wie Darminfektionen zu Durchfall und Entzündung führen.