Einfluss des CART auf Nahrungsaufnahme und Energiehomöostase

Das Kokain- und Amphetamin-regulierte Transskript (CART) ist ein Neuropeptid, das in vielen Gehirnarealen vorkommt und als Signalmolekül in verschiedenen Prozessen, wie dem Suchtverhalten, der Stressantwort und Ängstlichkeit, beteiligt ist. Darüber hinaus gibt es Hinweise, dass CART eine wichtige Rolle in der Regulation der Nahrungsaufnahme spielt. So ist CART in besonders großem Ausmaß in Kernen des Hypothalamus zu finden, einem Gehirnareal, das Hunger- und Sättigungssignale des Körpers in Regelkreise des Gehirns integriert, welche Nahrungsaufnahme und Energiebilanz regulieren. Allerdings konnten die detaillierten Wirkungsmechanismen von CART bislang nicht untersucht werden, da spezifische CART- Rezeptoren noch nicht bekannt sind und es daher keine pharmakologischen Möglichkeiten, wie CART-Antagonisten, gibt, mit deren Hilfe man das CART-System genauer untersuchen könnte. Während die meisten Studien appetithemmende Wirkungen als Folge der Injektion von CART in Hirnventrikel zeigen, kann CART nach Applikation in spezifische Kerne des Hypothalamus aber auch zu einer gesteigerten Nahrungsaufnahme und zu Gewichtszunahme führen. Daher scheint CART, abhängig von der Lokalisation im Gehirn, gegensätzliche Effekte zu haben, die es durch spezifische Modulierung zu untersuchen gilt. Daher hat die Forschungsgruppe unter der Leitung von Professor Herbert Herzog neue Mausmodelle entwickelt, mit deren Hilfe CART-Neurone lokalisiert und durch Applikation neu entwickelter gentechnischer Methoden gehemmt oder aktiviert werden können, ohne dass die spezifischen CART-Rezeptoren bekannt sein müssen. Durch diese Methodik ist es erstmals möglich, die Funktion von CART-Neuronen lokalisiert und zeitlich kontrolliert zu modulieren. Die Hypothese des Projektes lautet, dass CART-Neurone im Hypothalamus eine wichtige Rolle in der Regulierung der Nahrungsaufnahme spielen und dass ein Ungleichgewicht in diesem System zur Entwicklung von Fettleibigkeit beitragen kann. So wird der Einfluss von CART-Neuronen in den einzelnen Kernen des Hypothalamus auf Nahrungsaufnahme und Energiebilanz und die weiteren Konsequenzen der Modulierung des CART-Systems untersucht. Um die physiologischen Auswirkungen dieses Verfahrens zu ermitteln, werden Nahrungsaufnahme, Gewicht, Energieverbrauch und körperliche Aktivität, sowie die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen im Fettgewebe und Gehirn im Detail untersucht. Dieses Projekt möchte ich im Forschungslabor von Prof. Herzog durchführen, da nur hier die erforderlichen Technologien und Mausmodelle zur Verfügung stehen. Mit diesen Möglichkeiten sollte ein Durchbruch in der Aufklärung des CART-Systems gelingen, und entscheidende neue Einblicke in die komplexe Regulation der Nahrungsaufnahme gewonnen werden. Die Ergebnisse dieses Projektes könnten die Entwicklung neuer Therapeutika vorantreiben, die dringend gebraucht werden, um Fettleibigkeit, eine weltweite Epidemie, die mit vielen Gesundheitsrisiken verbunden ist, zu behandeln. 1

Das Kokain- und Amphetamin-regulierte Transskript (CART) ist ein Neuropeptid, das eine wichtige Rolle in der Regulation der Nahrungsaufnahme spielt. So ist CART in besonders großem Ausmaß in Kernen des Hypothalamus zu finden, einem Gehirnareal welches Nahrungsaufnahme und Energiebilanz des Körpers reguliert. Allerdings konnten die detaillierten Wirkungsmechanismen von CART bislang nicht untersucht werden, da spezifische CART-Rezeptoren noch nicht bekannt sind und es daher keine pharmakologischen Möglichkeiten gibt, mit deren Hilfe man das CART-System genauer untersuchen könnte. Im vorliegenden Projekt wurde daher ein Mausmodell verwendet, mit dessen Hilfe CART-Neurone lokalisiert und durch Applikation neu entwickelter gentechnischer Methoden moduliert werden können. Dadurch war es uns einerseits möglich, die Expression von CART in bestimmten Kernen des Hypothalamus chronisch zu steigern. Mithilfe einer weiteren Methode war es uns andererseits möglich, CART-Neurone zeitlich kontrolliert zu aktivieren. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Auswirkungen von CART erheblich von dessen Lokalisation im Gehirn abhängig sind. So konnten wir nachweisen, dass CART in einem bestimmten Kern des Hypothalamus, dem Nucleus arcuatus, zu einer Verringerung des Körpergewichtes und Körperfettanteiles führt. Weiters wurde der Energieverbrauch des Körpers und die körperliche Aktivität erhöht, während die Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst wurde. Zusätzlich verringerte CART die Expression von Neuropeptid Y, einem weiteren Neuropeptid, das maßgeblich an der Entstehung von Übergewicht beteiligt ist. Im Gegensatz dazu, führte CART im lateralen Hypothalamus zu einer Erhöhung des Körperfettanteiles, was mit erhöhter Nahrungsaufnahme, einer Verringerung des Energieverbrauches und einer Beeinträchtigung des Zuckerstoffwechsels einherging. Zudem war die Expression des Corticotropin-releasing Hormons erhöht, eines Hormons, das eine Rolle in der Stressantwort spielt, aber auch Auswirkungen auf den Stoffwechsel hat. Eine akute Aktivierung von CART-Neuronen wiederum führte zu einer Erhöhung der körperlichen Aktivität und des Energieverbrauches, sowie einer Erhöhung der Körpertemperatur und Nahrungsaufnahme. Weiters wurde eine Aktivierung von Gehirnarealen beobachtet, die diesen Effekten zugrunde liegen könnte. Da der Großteil dieser Effekte auch in Abwesenheit von CART zu beobachten war, nehmen wir an, dass daran nicht nur CART, sondern auch weitere Neurotransmitter, die in diesen Neuronen vorkommen, beteiligt sind. Zusammenfassend zeigen diese Ergebnisse, dass das Neuropeptid CART eine wichtige Rolle in der Regulierung der Nahrungsaufnahme und Energiehomoöstase spielt und dass diese Effekte stark von der Lokalisation im Gehirn abhängen und in komplexe Regelkreise des Gehirns integriert sind.