Der Einfluss von Darmpilzen in Fettleber und Atherosklerosis

Nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH) ist eine Erkrankung der Leber welche durch die Ansammlung von Lipiden in Kombination mit Entzündung charakterisiert ist. Während die Ansammlung von Fett noch reversibel ist, kann NASH in ein fortgeschrittenes Stadium übergehen welches sowohl Leberfibrose als auch Zirrhose darstellen kann. Kardiovaskuläre Erkrankungen wie Atherosklerose stellen die maßgebende Todesursache in diesen Patienten dar. Das gehäufte Vorkommen von NASH erhöht die Notwendigkeit für eine effektive Behandlung, nichtsdestotrotz sind aber die grundlegenden Mechanismen die zu NASH führen nicht gänzlich klar. Somit bleibt die Transplantation der Leber die einzige Lösung in fortgeschrittenen Fällen. Das Erlangen von Verständnis über die Ursachen von Leberentzündungen ist von großer Relevanz um neue Behandlungsoptionen für NASH und damit einhergehender Atherosklerose zu entwickeln. Es wird angenommen, dass die Darmflora (Mikrobiota) eine wichtige Rolle bei der Entwicklung der Fettleber spielt. Der Darm ist von Trillionen von Mikroben kolonisiert und eine Interaktion zwischen dem Wirt und der Mikrobiota ist für die Instandhaltung von normalen physiologischen Abläufen von essentieller Bedeutung. Eine Störung des Gleichgewichts im Darm, welche auch als Dysbiose bezeichnet wird, wurde mit chronischer Lebererkrankung assoziiert. Forschungsarbeiten haben sich bisher vor allem mit Darmbakterien befasst, während das Vorhandensein von Pilzen vernachlässigt wurde und somit deren Rolle im Kontext von NASH und Atherosklerose völlig unbekannt ist. Hiermit stelle ich die Hypothese auf, dass die Dysbiose von Pilzen zur Entwicklung von Leberentzündungen beiträgt. Dementsprechend kann erwartet werden, dass die gezielte Manipulation von Darmpilzen in Modellen von experimenteller NASH und Atherosklerose zur Besserung beiträgt. Im Zuge dieser Studie sollen die Darmpilze in Mausmodellen von NASH und Atherosklerose mittels mikrobiomischen Ansätzen vom neuesten Stand charakterisiert werden. Außerdem, sollen Interventionen gegenPilze gerichtet in Menschen-ähnlichenpräklinischen Mausmodellen durchgeführt werden. Die Zuordnung der Dysbiose der Pilze in diesen Mausmodellen ist höchst innovativ und führt zu maßgeblich neuen Aufschlüssen der zugrundeliegenden Pathologie von Diät-induzierter Steatohepatitis unddamit einhergehenden kardiovaskulären Komplikationen. Dies wiederum führt zur Entdeckung von potenziellen und neuen Behandlungsstrategien.

Modifizierte Bakterien zum Schutz vor Fettleber Eine ungesunde Ernährung sowie Alkoholmissbrauch führen zu einer vermehrten Anreicherung von Fett in der Leber (Steatose), welche in Folge zu Fibrose und End-Stadium Zirrhose führen kann - die 12.-häufigste Todesursache weltweit. Ungefähr die Hälfte aller Todesfälle durch Zirrhose stehen mit Alkoholkonsum in Verbindung. Die zugrundeliegenden Mechanismen sind hierfür aber noch unbekannt. Aus diesem Grund gibt es kaum therapeutische Optionen und nicht-invasive Marker um alkoholische Fettleber frühestmöglich zu erkennen. Eine wichtige Rolle bei der Entstehung einer Fettleber wurden Darmbakterien zugesprochen. Trillionen von Mikroben kolonisieren den menschlichen Darm und eine regulierte Interaktion zwischen Wirt und Bakterien ist notwendig um das physiologische Gleichgewicht zu erhalten. Eine Störung dieser Balance im Darm ist als "Dysbiose" bekannt und wurde mit chronischen Lebererkrankungen assoziiert. Dennoch ist noch unklar in welchen Zusammenhang genau eine solche Dysbiose mit alkoholischen Lebererkrankungen steht. In diesem Projekt konnten wir mithilfe eines Mausmodelles für alkoholisch-induzierte Lebererkrankungen beobachten, dass die Produktion von Interleukin-22 (IL-22), ein wichtiger Regulator in der anti-mikrobiellen Abwehr, vermindert war. Wir modifizierten spezifische Bakterien sodass sie hohe Mengen an IL-22 produzieren und fütterten diese an Mäuse zusammen mit der Alkohol-Diät. Dieser innovative Ansatz erwies sich als schützend und verhinderte somit die Entwicklung von Lebererkrankung sowie Entzündungen. Mechanistisch konnten wir herausfinden, dass die Beeinträchtigung von IL-22 durch verminderte Levels an Indole-3-acetic acid (IAA), ein Bakterien-abgeleitetes Metabolit, im Darm entstanden ist. Des Weiteren konnten wir geringere Mengen an IAA in Patienten mit alkoholischer Hepatitis feststellen verglichen zu Gesunden. Die Supplementierung mit IAA in Mäusen führte zu der Wiederherstellung der ursprünglichen Levels im Darm und schützte wiederum von alkoholisch-induzierter Fettleber durch die Induktion von IL-22 im Darm. Zusammenfassend konnten wir mithilfe eines experimentellen Mausmodells und Material von alkoholischer Hepatitis Patienten feststellen, dass die verminderte IL-22-abhängige Abwehr im Darm ein neuer Mechanismus ist durch den Alkoholkonsum im Zusammenhang mit Lebererkrankungen steht. Weiteres zeigen unsere Daten, dass modifizierte Bakterien ein vielversprechendes therapeutisches Tool für Alkohol-induzierte Lebererkrankungen sind.