Ermittlung der CCL2 Signalwirkung über die/in der EZM

Das Signalmolekül CCL2 ist maßgebend an der Krebspathologie beteiligt, worin es das Krebswachstum, den Krebsfortschritt und die Metastasierung begünstigt. CCL2 wird von Krebszellen, Bindegewebszellen und Immunzellen ausgeschüttet und übt seinen biologischen Effekt über die Bindung an den CCR2 Rezeptor auf den jeweiligen Zielzellen aus. Derzeit ist jedoch noch sehr wenig über die Interaktion von CCL2 mit anderen Molekülen in der Tumorumgebung, wie zum Beispiel den Gerüstmolekülen der Extrazellulären Matrix (EZM), bekannt. Des Weiteren war bisher der Angriff an löslichem CCL2 als therapeutisches Target wenig erfolgreich. Die Erklärung dafür könnte in der Interaktion von CCL2 mit EZM Molekülen liegen. Deshalb besagt die Hypothese dieser Studie, dass die Interaktion von CCL2 mit EZM-Molekülen wichtig für dessen Effekte in der Krebspathogenese ist. Diese Interaktion könnte zur Immobilisierung, Präsentation und/oder strukturellen Aktivierung von CCL2 führen und dadurch auch den Effekt von CCL2 im Fortschreiten des Krebses beeinflussen. Um diese Hypothese zu untersuchen werden wir zuerst von Tumorzellen produzierte EZM isolieren und nachfolgend analysieren, welche Komponenten davon mit CCL2 interagieren können, wie stark diese Interaktionen sind und ob mehr als zwei Komponenten an einer Interaktion beteiligt sind. Insbesondere werden wir den Einfluss dieser Interaktionen auf Tumorzellen, T-Zellen und myeloide Suppressorzellen untersuchen, weil diese Immunzellen entscheidend für das Fortschreiten des Krebses sind. Diesbezüglich werden wir speziell die Zellproliferation, -adhäsion, -migration, - differenzierung und die Signalmolekülsekretion der Zellen analysieren. In dieser Studie werden wir wegweisend nicht nur die Interaktion von CCL2 mit seinem Rezeptor CCR2 untersuchen, sondern auch die den Tumor umgebenden Moleküle der EZM berücksichtigen. Darüber hinaus werden wir eine potentielle Interaktion von mehr als zwei Molekülen in Betracht ziehen. Durch diese Studie werden wir ein besseres Verständnis über die CCL2 Signalwirkung in Krebs und den Einfluss der EZM darauf erlangen. Des Weiteren können die gewonnenen Erkenntnisse herangezogen werden um das therapeutische Eingreifen in der CCL2 Signalachse zu verbessern.

Ermittlung der CCL2 Signalwirkung in der/über die EZM Das kleine, lösliche Signalmolekül CCL2 ist maßgeblich in der Krebspathologie beteiligt, indem es das Krebswachstum, den Krebsfortschritt und die Metastasierung begünstigt. CCL2 wird von Tumor-, Bindegewebe- und Immunzellen produziert. Moleküle wie CCL2 sind auf Interaktionen mit anderen Molekülen in der Tumorumgebung, einschließlich Komponenten der extrazellulären Matrix (EZM,) angewiesen. Diese Interaktionen werden für die Immobilisierung und Aktivierung von CCL2 benötigt. Das Wissen, an welche Moleküle CCL2 bindet und wie sich dies auf seine Signaleigenschaften und das Fortschreiten des Krebses auswirkt, ist jedoch spärlich. In dieser Studie haben wir erstmals gezeigt, dass CCL2 an das EZM-Molekül Tenascin-C (TNC) binden kann. TNC fungiert nicht nur als Strukturmolekül innerhalb der Matrix, sondern von Tumoren gebildetes TNC ist auch am Fortschreiten von Krebs beteiligt. Somit überschneiden sich die Funktionen von TNC und CCL2 in Krebs. Zusätzlich zur Wechselwirkung zwischen TNC und CCL2 konnten wir auch eine Korrelation in ihrer Expression im Zusammenhang mit Brustkrebs zeigen: die Reduktion von Tumor-abgeleitetem TNC reduzierte die Menge an CCL2, die von Tumorzellen sekretiert wird. Mithilfe der Datenbank "The Cancer Genome Atlas" konnten wir auch zeigen, dass bei Her2 positiven Krebspatienten eine Korrelation zwischen TNC- und CCL2-Expression besteht, was auf eine klinische Relevanz hindeutet. Schließlich untersuchten wir die Funktionen von CCL2 und TNC in einem Mausmodell für Brustkrebs. Wir fanden heraus, dass von Tumoren stammendes TNC die Auswirkungen auf das Krebswachstum und die Funktion der Immunzellen innerhalb des Tumors dominiert, während CCL2 sozusagen ein Komplize ist. Diese Studie liefert uns nicht nur ein besseres Wissen über CCL2- und TNC-Signalwirkung in der Krebsumgebung, sondern hat auch Auswirkungen auf die therapeutische Bekämpfung von Brustkrebs. Bisher war das therapeutische Angreifen von löslichem CCL2 nicht erfolgreich und mögliche Wechselwirkungen von CCL2 mit Molekülen der ECM könnten das fehlende Glied darstellen.