Insulin mediierte Radikalbildung in Herzmuskelzellen

Alle 50 Minuten stirbt ein Mensch in Österreich an den Folgen von Diabetes Mellitus. Diese Stoffwechselstörung, die erstmals im 16 Jahrhundert beschrieben wurde, zählt seit den 1960er Jahren zu den häufigsten sogenannten Wohlstandserkrankungen. Der pathologisch erhöhte Glukosegehalt im Körper von DiabetikerInnen stört viele Zellfunktionen wodurch eine schnellere Alterung mit verschiedenen Folgeerkrankungen ausgelöst wird. Zu den wichtigsten Folgeerkrankungen von Diabetes, welche hohe Therapiekosten verursachen, zählen vor allem Nervenstörungen und Herzkreislauferkrankungen. Menschen die an Diabetes leiden, entwickeln häufig ein typisches Herzleiden, das als diabetische Kardiomyopathie bezeichnet wird und zu den häufigsten Todesursachendieser Stoffwechselerkrankung zählt. Die molekularen Veränderungen, welche dieses typische Herzleiden auslösen, sind noch weitgehend unbekannt. In diesem Forschungsprojekt, welches in Kooperation mit Prof. Thomas Michel von der Havard Medical School in Boston (USA) durchgeführt wird, untersuchen wir bestimmte Signaländerungen, welche bei Diabetes in Herzmuskelzellen zu Funktionsstörungen führen. Dafür verwenden wir ausgeklügelte Biosensoren, die wir kürzlich entwickelt haben und genau anzeigen in welchen Teilen von Herzmuskelzellen reaktive, zellschädigende Radikale gebildet werden. Wir vermuten, dass gerade Insulin, jenes Hormon dessen blutzuckersenkende Wirkung bei Diabetes zu schwach ausgeprägt ist, am Herzen die Bildung solcher Radikale auslöst und damit eine normale Herzmuskelfunktion stört. Solche neuen Erkenntnisse können zur Entwicklung verbesserter Therapiestrategien dienen.

Stickstoffmonoxid (NO) und Wasserstoffperoxid (H2O2) gehören zu der Gruppe von reaktiven Sauerstoffspezies. Dass NO eines der wichtigsten Botenstoffe in unserem Körper ist weil es wichtige Funktionen im Herzkreislaufsytem reguliert (Blutdruck z.B.) ist schon seit 40 Jahren bekannt. Wasserstoffperoxid aber, welches eine milde oxidative Wirkung hat wurde stets mit Alterungprozessen assoziiert und als Schaedlich betrachtet weil es Proteine und Lipide zerstört und die Haut schlecht aussehen laesst, glaubte man zumindest. Heute ist bekannt, dass oxidiver Stress in fast allen Herzkreislauf- und Neurodegenerativen Krankheiten eine bedeutende Rolle spielt, allerdings wie ein zweischneidiges Schwert. Klinische Metastudien über die letzten Dekaden haben ergeben, dass Antioxidantientherapien mit Vitamin C und Vitamin E mehr schaedlich (sogar tödlich wegen Herzversagen) sind als hilfreich. Heute wissen wir, dass ein Zusammenhang zwischen NO und Wasserstoffperoxid besteht, allerdings ist die gegenseitige Wirkung noch nicht ganz bekannt. Um diese Funktionen in Herzkreislaufzellen besser zu untersuchen zu können haben wir sogenannte Kemogenetische Werkzeuge hergestellt die uns erlauben gezielt in zellulaeren Kompartimenten und gewebespezifisch oxidativen Stress auszuloesen. In Kombination mit genetisch kodierten Biosensoren können wir mehrere Parameter in Echtzeit untersuchen. Diese Untersuchungen haben in den Letzten Jahren zu mehreren Bahnbrechenden Ergebnissen geführt zumal wir einerseits die biochemischen Zusammenhaenge in dieser freien Radikale erstmals beschreiben konnten und andererseits konnten wir mithilfe diaeser kemogenetischen Werkzeuge ein neues Tiermodelsystem für Herzinsuffizienzmodelsytem generieren mit dessen Hilfe wir die Wirkung verschiedener Pharmaka die Rolle von oxidativen Stress untersuchen konnten. Unsere Techniken und Ergebnisse sind unerwartet und haben das Potential für eine Paradigmenwechsel in Redoxbiochemie und im Herzkreislaufsystem.