Cyclopentadien-Derivate in Bioorthogonalen Reaktionen

Bioorthogonale Ligationen sind chemische Reaktionen, welche in lebenden Systemen zwei Moleküle verbinden können, ohne mit dem biologischen System zu interferieren. Aus diesem Grund können diese Reaktionen als orthogonal zur Biologie angesehen werden. Dies eröffnet eine Fülle an möglichen, interessanten Anwendungen. Zum Beispiel können diese Reaktionen so genützt werden, dass Tumorgewebe selektiv mit einem bioorthogonalen Reagenz markiert wird. Im Anschluss kann das komplementäre bioorthogonale Reagenz dazu verwendet werden um, mit Hilfe der bioorthogonalen Ligation, Reportermoleküle für die Detektion (Bildgebung) des Tumors oder sogar Wirkstoffe direkt in den Tumor zu bringen. Letzteres würde eine Reduzierung der Nebenwirkung und damit einhergehend einen verbesserten Therapieerfolg sowie Lebensqualität für den Patienten bewirken. Während diese bioorthogonalen Reaktionen wichtige Werkzeuge in einer breiten Auswahl an Forschungsgebieten, von Materialwissenschaft bis zur chemischen Biologie, geworden sind, haben sie dennoch einige Probleme. Das Ziel dieses Projektes ist die Entwicklung und Optimierung einer weiteren bioorthogonalen Ligation, basierend auf einer kürzlich veröffentlichten und vielversprechenden Studie, welche einige der Probleme aktueller Ligationen beheben und als weiteres bioorthogonales Werkzeug dienen kann. Für die Untersuchung und Optimierung dieser Reaktion wird Computerchemie zum Einsatz kommen. Dies bedeutet, dass Quantenmechanik eingesetzt wird um ein Verständnis dieser Reaktionen auf einem fundamentalen Level zu erlangen und experimentelle Resultate vorherzusagen. Zusätzlich zu dem Wissensgewinn um die quantenmechanischen Vorgänge, welche experimentell nur schwer oder gar nicht zugänglich sind, ermöglicht dieser Ansatz eine Reduzierung von Kosten, Abfall und den Risiken assoziiert mit Laborarbeit. Die vielversprechendsten Verbindungen werden anschließend experimentell überprüft. Durch dieses Projekt wird unser Verständnis von bioorthogonale Reaktionen gestärkt und neue bioorthogonale Werkzeuge zur Verfügung gestellt werden.

Denken wir an chemische Reaktionen so haben wir oft das Bild eines Glaskolbens mit einer färbigen, blubbernden Flüssigkeit vor Augen. Während klassische organische Chemie diesem Bild entspricht, gibt es in der modernen Chemie interessante Entwicklungen, die stark von davon abweichen. Von großem Interesse sind hier biokompatible chemische Reaktionen. Das sind Reaktionen zwischen zwei Reaktionspartnern, die so selektiv und schnell ablaufen, dass man sie sogar in Lebewesen durchführen kann. Hiermit kann man gezielt Substanzen verbinden oder auch freisetzen. Dies erlaubt interessante Anwendungen im Bereich der Medizin, zum Beispiel in der bildgebenden Diagnostik wie etwa bei PET-Scans zur Tumordiagnostik. Das gezielte Freisetzen von Substanzen erlaubt es weiters einen Wirkstoff nur im kranken Gewebe freizusetzen, wodurch Wirkung erhöht und Nebenwirkungen verringert werden können. Die Anwendung von solchen chemischen Reaktionen in Lebewesen ist allerdings nicht trivial und kommt mit vielen Herausforderungen. Die Reaktionspartner müssen gewisse Eigenschaften aufweisen, wie eine hohe Stabilität, und dürfen das biologische System nicht negativ beeinflussen. Im Laufe des letzten Jahrzehnts wurden etliche solcher biokompatiblen Reaktionen entwickelt, jedoch hat jede ihre Vor- und Nachteile. Im Rahmen dieses Projekts wurde eine Klasse der biokompatiblen chemischen Reaktionen genauer untersucht. Eine Untersuchung der genauen Wirkungsweise der Reaktion führte dazu, dass die Reaktion weiter optimiert werden konnte und so für einen größeren Einsetzbereich geeignet ist. Die Untersuchung dieser Reaktion erfolgte hauptsächlich mittels Computerchemie. In diesem Feld der Chemie werden Computersimulationen genutzt, um chemische Systeme zu untersuchen und Eigenschaften vorherzusagen. Dies ermöglicht Einblicke in die Chemie die experimentell nicht möglich sind. Diese Erkenntnisse wurden dann genutzt, um bessere Reaktionen zu designen. Die resultierenden Reaktionen wurden dann experimentell im Labor überprüft. Das Projekt wurde an der UCLA in der Gruppe von Prof. Kendall Houk durchgeführt. Professor Houk ist einer der erfolgreichsten Computerchemiker und im Speziellen für eine theoretische Methode bekannt, welche uns erlaubt die Wechselwirkungen zwischen Reaktionspartnern besser zu verstehen. Im Rahmen dieser Arbeit wurde diese Methode extensiv eingesetzt. Weiters wurde ein Computerprogramm entwickelt, um diese Methode vollautomatisiert durchführen zu können. Diese Software wird inzwischen von etlichen Forschungsgruppen verwendet. Unter Verwendung dieser Analysenmethode wurden verschiedene biokompatible Reaktionen untersucht. Hierbei konnten viele wichtige Einblicke in die Interaktionen der Reaktionspartner erlangt werden. Auch die Einflüsse verschiedener struktureller Elemente wurde untersucht. Neben vielen wichtigen Erkenntnisse ist die Identifikation einer neuartigen Wechselwirkungen zwischen Reaktionspartnern von besonderer Bedeutung, welche in einer biokompatible Reaktion festgestellt werden konnte. Dies wurde im prestigeträchtigen "Journal of the American Chemical Society" publiziert (J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 6, 2224-2227).