TBLR1 in der braunen Fettgewebsfunktion

Fettleibigkeit und damit assoziierte Stoffwechselerkrankungen wie Insulinresistenz und Type 2 Diabetes mellitus sind innerhalb der letzten Jahrzehnte zu einer erheblichen Gesundheitsbelastung geworden. Ein neuer Ansatz, Fettleibigkeit entgegen zu wirken, besteht in der Aktivierung des braunen Fettgewebes, da es eine enorme thermogene Fähigkeit besitzt und somit große Mengen an Energie verbrennen kann. Um das Potenzial von thermogenen Fettgewebe nutzen zu können, ist es allerdings wichtig, molekulare Mechanismen zu verstehen, die seine Funktion regulieren. Ziel dieses Projekts ist es, die Rolle des transkriptionellen Kofaktors TBLR1 (Transducin beta-like related 1) für die Funktion des thermogenen Fettgewebes zu untersuchen. Dafür wurde eine genetisch veränderte Mauslinie kreiert, bei der das Tblr1 Gen speziell in thermogenen Fettzellen ausgeschaltet wurde. Mit diesem neuen Mausmodel ist eine umfassende metabolische und molekular biologische Charakterisierung geplant, um die Rolle von TBLR1 für die Funktionalität von thermogenen Fettgewebe zu definieren und seinen Einfluss auf den systemischen Energiehaushalt zu untersuchen. Die Analyse zielt zudem darauf ab, TBLR1-abhängige transkriptionelle Netzwerke zu identifizieren, die metabolische Signalwege in braunen Fettzellen regulieren. Die Resultate der Studie werden dazu beitragen, das Verständnis der Physiologie des braunen Fettgewebes zu verbessern und fundamentale Mechanismen aufklären, wie braunes Fettgewebe auf transkriptioneller Ebene durch TBLR1 reguliert wird.

Die zunehmende Zahl von Menschen mit Fettleibigkeit und damit verbundenen Stoffwechselstörungen wie Typ-2-Diabetes ist in vielen Ländern zu einem bedeutenden Problem im Gesundheitswesen geworden. Grundsätzlich entwickelt sich Fettleibigkeit in Situationen, in denen ein Ungleichgewicht zwischen Energieaufnahme und Energieverbrauch besteht. Diese Entwicklung wird in der Regel durch einen Lebensstil begünstigt, der durch verringerte körperliche Aktivität und/oder durch den vermehrten Verzehr hochkalorischer Nahrung gekennzeichnet ist. Während die Hauptfunktion des weißen Fettgewebes darin besteht, Energie in Form von Lipiden zu speichern, verfügt das braune Fettgewebe über eine bemerkenswerte Kapazität zur Substratoxidation, die durch Kälteeinwirkung aktiviert werden kann. Verantwortlich dafür ist das Vorhandensein des Entkopplungsproteins "Uncoupling Protein 1" (UCP1) in den braunen Fettzellen, das die Energieabgabe in Form von Wärme antreibt und dadurch Kalorien verbrennt. Die Aktivierung des braunen Fettgewebes stellt daher eine attraktive Methode da, um Fettleibigkeit und damit verbundenen Stoffwechselstörungen entgegenzuwirken. Eine Voraussetzung für die Nutzung dieses Potenzials ist jedoch das Verständnis der molekularen Mechanismen, die die Thermogenese regulieren. In diesem Projekt wollten wir die Rolle des Proteins "Transducin beta-like related 1" (TBLR1) für die Funktionalität des braunen Fettgewebes aufklären. TBLR1 ist ein transkriptioneller Co-Faktor und ist daher in der Regulation von der Expression von Genen involviert. Frühere Studien haben gezeigt, dass TBLR1 an der Regulierung von Genen beteiligt ist, die mit dem Lipidstoffwechsel in der Leber und weißem Fettgewebe im Zusammenhang stehen, während seine Funktion im braunen Fettgewebe noch nicht geklärt war. Um die Funktion on TBLR1 im braunen Fett zu analysieren, haben wir eine genetisch veränderte Mauslinie generiert, bei der das Gen, das für TBLR1 kodiert, sowie das Gen, das für das funktionell verwandte Protein transducin beta-like 1 (TBL1) kodiert, speziell in thermogenen Fettzellen fehlen. Wir haben eine umfassende Stoffwechselanalyse dieser Mäuse durchgeführt und haben untersucht, wie sich der Mangel an TBLR1/TBL1 im braunen Fettgewebe auf den systemischen Energieverbrauch bei Kälteexposition auswirkt. Darüber hinaus haben wir Wildtyp- und TBLR1/TBL1-defizientes braunes Fettgewebe sequenziert. Dadurch haben wir entdeckt, dass TBLR1/TBL1 eine wichtige Rolle bei der Regulierung von spezifischen Genen spielt, die mit dem Stoffwechsel des braunen Fettgewebes und der adaptiven Reaktion auf Kälte zusammenhängen. Die Ergebnisse dieser Studie haben das Verständnis der Physiologie des braunen Fettgewebes verbessert und haben zudem aufgedeckt, wie TBLR1/TBL1 Genprogramme moduliert, die die Aktivierung des braunen Fettgewebes steuern. Die in dieser Studie gewonnenen neuen Erkenntnisse können auch als Grundlage für künftige Studien dienen, die sich mit dem therapeutischen Potenzial der Modulation von TBLR1/TBL1 in braunem Fett bei Krankheiten befassen, die mit Fettleibigkeit einhergehen.