Toxizität und Metabolismus von Arsenlipidmischungen

Durch die Vielfältigkeit der Chemie des Arsens kommt das Arsen in der Natur in unterschiedlichen Formen vor, die seine Toxizität bestimmen. Das anorganische Arsen ist hoch toxisch für den Menschen, hauptsächlich ist es in geringen Mengen in nicht belastetem Trinkwasser und terrestrischen Lebensmitteln zu finden, wohingegen organische Arsenverbindungen als weitaus weniger toxisch eingestuft werden, aber in bedeutend größeren Mengen in Meeresfischen und früchten vorkommen. Ein Teil dieser organischen Arsenverbindungen ist fettlöslich, die zusammenfassend als Arsenlipide bezeichnet werden. Die Toxizität von Arsenlipiden ist noch wenig erforscht, jedoch haben kürzlich durchgeführte Toxizitätsstudien gezeigt, dass einige einzelne Arsenlipide in menschlichen Zellen hoch toxisch waren und diese das Potenzial besitzen, die Blut-Hirnschranke zu überwinden. Daher sind für eine Risikobewertung von Arsenlipiden weitere Toxizitätsstudien dringend notwendig. Beim Verzehr von Meeresfischen und -früchten sind Menschen unausweichlich verschieden Arsenlipiden in unterschiedlichen Mengen ausgesetzt. Für eine reale Risikobewertung müsste die toxikologische Untersuchung von Arsenlipidmischungen zur Simulation einer Esssituation durchgeführt werden, da bisher Toxizitätsuntersuchungen nur mit einzelnen Verbindungen stattgefunden haben. Die Hauptziele dieses Forschungsprojektes umfassen die Untersuchung der Bioverfügbarkeit und Toxizität von Arsenlipidmischungen, im Speziellen bestehend aus arsenhaltigen Fettsäuren, Kohlenwasserstoffen und Phospholipiden, in menschlichen Darm-, Leber- und Hirnzellen, sowie der Bestimmung und Identifizierung von Stoffwechselprodukten in diesen Zellen. Arsenlipidmischungen von jeweils Arsenfettsäuren, -kohlenwasserstoffen und phospholipiden, bestehend aus verschiedenen einzelnen Verbindungen, werden aus natürlich vorkommenden und kommerziell erhältlichen Fettquellen, wie Krill- oder Fischölen, die als Nahrungsergänzungsmittel oder Tierfutterzusatz eingesetzt werden, und essbaren Algen, die vorwiegend in der asiatischen Küche Verwendung finden, nach wissenschaftlich publizierten und etablierten Methoden isoliert. Danach wird die Zelltoxizität in allen menschlichen Zellkulturen, die Genotoxizität in Leberzellen und die Bioverfügbarkeit in Darmzellen von einzelnen und kombinierten Arsenlipidmischungen untersucht. Die arsenhaltigen Stoffwechselprodukte und der Arsengehalt in den Zellen werden zu bestimmten Zeitpunkten während der Bioverfügbarkeitstests mit empfindlichen analytischen Messmethoden und techniken, die speziell für die Bestimmung von Arsenverbindungen und des Gesamtarsengehaltes entwickelt wurden, untersucht. Die hauptverantwortlichen Forscher für dieses Projekt sind Dr. Michael Stiboller (Antragsteller), Frau Prof. Dr. Tanja Schwerdtle von der Universität Potsdam, Deutschland (ausländische Forschungsstätte) und Assoz. Prof. Dr. Georg Raber von der Universität Graz, Österreich (inländische Forschungsstätte).

Arsen kommt in der Natur in verschiedenen chemischen Formen vor, die seine Toxizität bestimmen. Anorganisches Arsen ist für den Menschen hochgiftig, wohingegen organische Arsenverbindungen allgemein als deutlich weniger toxisch gelten. Einige dieser organischen Arsenverbindungen sind fettlöslich. Diese werden zusammenfassend als Arsenolipide bezeichnet und kommen überwiegend in Meeresfrüchten vor. Im Moment ist die Toxizität von Arsenolipiden noch nicht klar, aber kürzlich veröffentlichte Toxizitätsstudien haben gezeigt, dass einige einzelne Arsenolipide in menschlichen Zellen hochgiftig sind und sie das Potenzial haben physiologische Barrieren, wie die Blut-Hirn-Schranke, zu überwinden. Aus diesem Grund sind weitere Toxizitätsstudien für eine Risikobewertung von Arsenolipiden dringend erforderlich. Beim Verzehr von Meeresfrüchten ist der Mensch unvermeidlich verschiedenen Arsenolipiden in unterschiedlichen Mengen ausgesetzt. Bisher wurden Toxizitätsstudien von Arsenolipiden nur mit einzelnen Arsenolipidverbindungen durchgeführt. In diesem Forschungsprojekt wurde zur realistischeren Risikoabschätzung die toxikologische Charakterisierung von Arsenolipid-Mischungen durchgeführt. Dazu wurden neuartige Verfahren zur Gewinnung von hochreinen Mischungen von Arsenolipiden aus im Handel erhältlichen natürlichen marinen Quellen, wie Fischöl und essbaren Algen, entwickelt. Das Hauptaugenmerk lag dabei auf der Isolierung von Arsenkohlenwasserstoffen, Arsenfettsäuren und Arsenzucker-Phospholipiden - drei für die menschliche Gesundheit relevante Gruppen und in Meeresfruckten natürlich vorkommende Arsenolipide. Dieser Naturstoffansatz zur Gewinnung von Arsenolipiden in hoher Reinheit bietet einen alternativen und einfachen Weg zur chemischen Synthese. Die Toxizität von Arsenolipid-Mischungen wurde in menschlichen Leberzellen mit etablierten Zytotoxizitätsmethoden untersucht. Die Bioverfügbarkeit von Arsenolipidmischungen und die Identifizierung und Quantifizierung von Stoffwechselprodukten wurden mit empfindlichen analytischen Methoden durchgeführt. Gereinigte Mischungen von Arsenkohlenwasserstoffen waren in menschlichen Leberzellen hochgradig bioverfügbar und zeigten eine beträchtliche Toxizität im niedrigen mikromolaren Bereich. Arsenkohlenwasserstoffe wurden in den Zellen zu Arsenfettsäuren und entsprechenden schwefelhaltigen Arsenkohlenwasserstoffen metabolisiert. Diese Ergebnisse stimmen mit früheren Untersuchungen von Einzelverbindungen hochreiner synthetisierter Arsenkohlenwasserstoffe überein. Arsenozucker-Phospholipide wurden zum ersten Mal in einer menschlichen Zelllinie appliziert. Diese Verbindungen zeigten eine stark reduzierte zelluläre Bioverfügbarkeit im Bergleich zu Arsenkohlenwasserstoffen. Trotzdem konnten in menschlichen Leberzellen metabolische Veränderungen beobachtet werden. Deshalb kann ein toxisches Potential von Arsenzucker-Phospholipiden derzeit nicht ausgeschlossen werden. In diesem Projekt konnte erstmalig gezeigt werden, dass natürliche Extrakte von Arsenolipiden in menschlichen Zellen angewendet werden können und so eine praktikable Möglichkeit für zukünftige Toxizitäts- und Stoffwechselstudien darstellen. Die entwickelten Verfahren zur Isoloierung von Arsenolipiden aus natürlichen Quellen und deren erfolgreiche Anwendung in menschlichen Zellen werden zukünftige innovative Arsenolipidforschung unterstützen und wesentlich zu einer dringend notwendigen Risikobewertung von Arsenolipiden beitragen, da eine potenzielle Gefährdung des Menschen nicht ausgeschlossen werden kann.