Mutiskalensimulationen des Clusterings von Zelladhäsionsreze

Im Laufe der Evolution mehrzelliger Organismen haben sich verschiedene Strategien zur Steuerung und Erhaltung der Integrität von Geweben entwickelt. Klassische Cadherine bilden die am weitesten verbreitete Familie von Transmembranproteinen mit der Aufgabe, die Adhäsion zwischen Zellen zu vermitteln. Cadherine sind empfindliche Rezeptoren, die nicht nur die Bildung von Kontakten mit benachbarten Zellen erkennen, sondern auch starke mechanische Bindeglieder zwischen den Zellen, die bei der Bildung von Krebsmetastasen abgebaut werden. Die Widerstandskraft dieser Verbindungen ergibt sich daraus, dass sich Cadherine beim Kontakt zwischen Zellen zu dichten Clustern zusammenschließen und so eine bedeutend stärkere Wirkung entfalten können als bei gleichmäßiger Verteilung. Es ist gezeigt worden, dass die Bildung solcher Cluster eine langsame Keimbildungsphase beinhaltet. Erst wenn diese stattgefunden hat, beginnen die zellulären Prozesse, die zur Ausdehnung und Reifung der Kontakte führen. Ein detailliertes Wissen darüber, wie Zellen Kontakte zu ihren Nachbarn aufbauen, erhalten und wieder abbauen ist die Voraussetzung für das Verständnis von Umbildungsprozessen in Geweben und somit von großer Bedeutung in vielen Bereichen von der Entwicklung von Organismen bis zu neuen Strategien zur Krebsbekämpfung. Während die Bildung von Adhäsionskontakten sowohl auf den Zeit- und Längenskalen von Geweben und Zellen als auch auf der molekularen Ebene gut verstanden wird, gibt es zwischen diesen Ebenen eine Lücke. Unser Wissen über die mesoskopischen strukturellen und dynamischen Eigenschaften der Bildung von Cadherin-Clustern ist unvollständig und verhindert so eine effiziente Verbindung von molekularen Untersuchungen mit zellbiologischen Experimenten. Dieses Projekt verfolgt im Wesentlichen zwei Ziele: erstens sollen die strukturellen und kinetischen Details der frühen Phase der Cadherin-Clusterbildung aufgelöst werden. Zu diesem Zweck sollen grobkörnige Modelle von Adhäsionsrezeptoren entwickelt und mit Hilfe von Monte Carlo und molekulardynamischen Simulationen untersucht werden, um die Schlüsselfaktoren für die Cadherin-Clusterung zu identifizieren. Das zweite Ziel besteht darin, mit Hilfe von pfadbasierten Simulations- und Analysemethoden makroskopische Observable zu ermitteln, anhand welcher die Folgerungen aus den mikroskopischen Simulationen anhand von zellbiologischen Experimenten überprüft werden können. Als Modellsystem für diese Experimente wird das Gastrulationssystem des Zebrafisches dienen, bei welchem schnelle zelluläre Umordnungsprozesse für die korrekte Differenzierung und Positionierung von Geweben von zentraler Bedeutung sind. Außerdem sollen in diesem Projekt verbesserte Arbeitsabläufe für die Entwicklung und Anwendung vergröberter Modelle ausgearbeitet werden, um den effizienten Einsatz solcher Methoden zur Untersuchung von Fragestellungen der Zellbiologie zu erleichtern.

Multizelluläre Organismen sind auf Adhäsionsproteine angewiesen, um ihre Zellen zu verbinden und die Integrität des Gewebes zu erhalten. Auch Krankheitserreger haben spezialisierte Adhäsionsproteine entwickelt, um sich in unseren Zellen zu verankern und ihren Lebenszyklus zu vollenden. Diese Proteine agieren in der Regel nicht allein, sondern bilden Verbände aus mehreren Proteinen, um ihre Funktion zu erfüllen. Das Hauptziel des Projekts "Multiscale simulations of cell adhesion receptor clustering" war es, zu verstehen, wie Wechselwirkungen zwischen Adhäsionsmolekülen zu großen funktionellen Verbänden führen. Im Rahmen des Projekts kombinierte ich Computersimulationen mit elektronenmikroskopischen Daten, um auf innovative Weise die Struktur eines Desmosoms zu lösen, einer starken Art von Zell-Zell-Adhäsion, die z. B. in der Haut und im Herzen vorkommt, wo mechanische Festigkeit wichtig ist. Ich habe herausgefunden, dass die Stabilität des Desmosoms durch eine einzigartige, bündelartige Struktur und eine insgesamt hohe Klebrigkeit der Adhäsionsmoleküle bedingt ist. Die Auswirkungen dieser Studie reichen von der Methodik (neuer Ansatz zur Lösung intrinsisch flexibler Strukturen, neue Methode zur Untersuchung von Protein-Protein-Wechselwirkungen) bis hin zur Biomedizin (Haut- und Herzerkrankungen). Darüber hinaus war ich an der dringenden Forschung zur Bekämpfung der SARS-CoV-2-Pandemie beteiligt. In Zusammenarbeit mit strukturbiologischen Gruppen haben wir die ersten elektronenmikroskopischen Bilder von intakten Viren erhalten und die Struktur des Spike-Proteins (Virus benutzt es, um sich an unsere Zellen anzuheften) im nativen Kontext gelöst. Diese Studie ergab, dass Spike-Proteine wie Lutscher mit sehr flexiblen Stäben aussehen, die an der Oberfläche kugelförmiger Viren befestigt sind und vom Virus dazu benutzt werden könnten, sich an die unebene Oberfläche von Zellen in unserem Körper anzupassen. Wir haben auch herausgefunden, dass die Zuckermoleküle, die an den Spike-Proteinen hängen, ständig in Bewegung sind und wie Scheibenwischer in einem Auto wirken, die die von uns produzierten Antikörper wegfegen und so das Virus schützen. Wir haben mehrere versteckte Stellen entdeckt, die von den Kehrmaschinen nicht erreicht werden können und die für das Virus schwer zu verändern sind. Diese Stellen können genutzt werden, um Impfstoffkonstrukte zu entwickeln, die gegen künftige Virusvarianten resistent sind (ein solches Konstrukt wird derzeit von unseren Mitarbeitern getestet). Diese Ergebnisse sind wichtig für die biomedizinische Industrie, zeigen aber auch, wie Computersimulationen in künftigen Notfällen eingesetzt werden können. Da wir um die Bedeutung von Zuckern in Adhäsionsmolekülen und darüber hinaus wissen, haben wir ein Webtool entwickelt, mit dem diese Zucker zu Proteinmodellen hinzugefügt werden können, ohne dass sehr teure Simulationen durchgeführt werden müssen. Es wird für die Strukturbiologie von Nutzen sein, wo diese Zucker bisher weitgehend ignoriert wurden. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Auswirkungen des Projekts sehr interdisziplinär waren und insbesondere für die Bereiche Zellbiologie, Elektronenmikroskopie und antivirale Medizin von Bedeutung sind. Die Ergebnisse des Projekts stießen auch auf allgemeines Medieninteresse, darunter die New York Times, National Geographic oder die Frankfurter Allgemeine Zeitung.