Manipulation des intra- und extrazellulären K+ in Krebs

Mit einer geschätzten Zahl von rund 9,6 Millionen Toden im Jahr 2018 repräsentiert Krebs eine der führenden Todesursachen weltweit. Aus diesem Grund ist es von äußerster Wichtigkeit, die molekularen und zellulären Hintergründe der Krankheit zu verstehen, um somit die Entstehung und das Fortschreiten der Krankheit zu verhindern. Typischerweise sind viele Krebserkrankungen mit einer Veränderung der Expressionsmuster verschiedener Ionen- und vor allem Kaliumionen (K+) Kanälen assoziiert. Nichtsdestotrotz bleibt deren Einfluss auf das subzelluläre K+ Gleichgewicht und weitergehend die Bösartigkeit der Tumorzellen weitgehend unaufgeklärt, da Untersuchungen und deshalb auch Korrelationen mit dem subzellulären K + Gleichgewicht schwierig sind. Wir haben kürzlich gezeigt, dass die intrazelluläre K+ Konzentration ([K+]) einen essenziellen Regulator des Krebsmetabolismus darstellt, da Hexokinase-II, eines der ersten und wichtigsten Enzyme der Glykolyse und ein essentielles Enzym des Krebsstoffwechsels, ein K+-abhängiges Enzym ist. Basierend auf diesem Befund glauben wir, dass ein besseres Verständnis der molekularen Mechanismen, Akteure und mögliche Behandlungen welche die subzelluläre K + Homöostase beeinflussen können das Potential haben, uns zu neuen (personalisierten) Diagnosen und Therapien von Krebserkrankungen führen können. Durch die Kombination von murinen Brustkrebszell-Modellen und unseren kürzlich entwickelten, genetisch codierten K+ Ionen Indikatoren, den GEPIIs, zur Messung Intra- und Extrazellulärer K+ Dynamiken in primären Krebszellen, versuchen wir ein besseres Verständnis des (sub)zellulären K+ Gleichgewichtes in diesen Zellen zu erzielen, was und schließlich das K+-Profil dieser Zellen liefert. Diese Untersuchungen werden durch die Analyse von Expressions- und Funktionalitätsmustern, vor allem KCa1.1, ein Kalzium Ionen (Ca2+) aktivierter K+ Kanal welcher häufig mit Krebs in Verbindung steht, unter Verwendung von verschiedenen quantitativen und funktionellen Analysen ergänzt. Basierend auf den entstehenden Befunden zielen wir darauf ab, die intrazelluläre [K+] in Krebszellen mittels K+ Kanal Modulatoren und diversen, genetischen Methoden zu manipulieren um somit das K + Profil dieser Zellen zu verändern. Ein solches, verändertes K+ Profil dieser Zellen wird schließlich mit der metabolischen Aktivität und der Malignität dieser Zellen unter der Verwendung von genetisch codierten Sensoren und konventionellen Methoden korreliert. Schließlich werden diese in vitro Befunde in Organismen übertragen und durch die Anwendung unserer neu identifizierten Strategien verifiziert. Wir glauben, dass die Untersuchung der Rolle des intrazellulären K+ Gleichgewichtes das Potential hat, unser Verständnis der zellulären Energiehomöostase zu revolutionieren. Unsere Erkenntnisse können dazu beitragen, bislang unbekannte Hintergründe der Krebsentstehung und dessen Fortschreiten besser zu verstehen, und schließlich neue Antikrebstherapien zu entwickeln.