DC biophysikalische Parameter in Immunität und Toleranz

Das Immunsystem verteidigt unseren Körper sowohl gegen Bedrohungen von außen, wie beispielsweise Bakterien oder Viren, als auch von innen, wie zum Beispiel Krebszellen. Gleichzeitig ist es sehr wichtig, dass das Immunsystem nicht überreagiert und den Großteil der körpereigenen Zellen und Signale ignoriert. Die Balance zwischen diesen beiden Prozessen, die man Immunität und Toleranz nennt, ist eine der großen Herausforderungen unseres Immunsystems. Zu wenig Immunität kann zu der Entwicklung von Krebs und Metastasen führen. Zu viel davon kann zur Ausbildung von sogenannten Autoimmunerkrankungen wie beispielsweise Multipler Sklerose führen, bei der sich unser Körper selbst angreift. Die Entscheidung zwischen diesen beiden Prozessen wird hauptsächlich von einem bestimmten Zelltyp getroffen, den sogenannten dendritischen Zellen. Diese kommen in zwei unterschiedlichen Zuständen vor, genannt immunogen und tolerogen, welche andere Immunzellen, hauptsächlich sogenannte T-Zellen, anweisen auf mögliche Bedrohungen zu reagieren oder diese zu ignorieren. Diese Anweisungen werden von Proteinen gegeben, die in einem Meer von Fetten, sogenannten Lipiden, schwimmen und zusammen die Oberfläche einer Zelle bilden. Obwohl es bekannt ist, dass sich immunogene und tolerogene dendritische Zellen in der Anzahl und Zusammensetzung dieser Proteine unterscheiden, haben wir nur ein sehr oberflächliches Verständnis davon, welche Proteine und welche Kombination von Proteinen genau zu Immunitäten und Toleranz beitragen. Erschwert wird das Ganze durch die die immense Komplexität von Zellen, Geweben und schließlich ganzen Organismen. Das vorliegende Projekt versucht daher: 1.) die Proteine auf der Oberfläche von immunogenen und tolerogenen dendritischen Zellen zu identifizieren und 2.) die Oberfläche von dendritischen Zellen in einem künstlichen System nachzustellen, um den Effekt einzelner Proteine oder deren Kombination auf Immunität und Toleranz zu verstehen. Massenspektroskopie, eine Technik welche es ermöglicht, Proteine aufgrund ihrer Masse und Ladung zu identifizieren und ihre Häufigkeit zu bestimmen, wird verwendet werden, um Unterschiede in der Zusammensetzung der Oberflächen von immunogen und tolerogenen dendritischen Zellen zu bestimmen. Identifizierte Proteine werden dann zusammen mit Lipiden auf Glasoberflächen aufgebracht um die Oberflächen dendritischer Zellen zu simulieren und deren Effekt auf die immunogene oder tolerogene Anweisung anderer Immunzellen zu studieren. Die Resultate dieses Projekts werden zu einem detaillierten Verständnis der zugrundeliegenden Mechanismen von Immunität und Toleranz führen und dabei helfen, neue, gezielte Therapiekonzepte gegen Krebs und auto-Immunerkrankungen zu entwickeln.

Projekt 1: Bispezifische T-Zell-Engager (TcEs) Im ersten Projekt untersuchten wir, wie die architektonische Gestaltung von krebsbekämpfenden Molekülen, den sogenannten bispezifischen T-Zell-Engagern (TcEs), deren Wirksamkeit beeinflusst. TcEs sind so konstruiert, dass sie als molekulare Brücken wirken: Ein Ende verbindet sich mit einer T-Zelle des Immunsystems, das andere mit einer Krebszelle. Durch diese Verbindung kann die T-Zelle den Tumor erkennen und zerstören. Wir verglichen vier TcE-Formate, die sich darin unterschieden, wie nah sie Zellen zusammenbrachten und wie flexibel sie waren. TcEs, die einen kürzeren Abstand zwischen T-Zellen und Krebszellen ermöglichten, erwiesen sich als besonders effizient, da sie störende Moleküle vom Kontakt fernhielten. Auch die Flexibilität spielte eine Rolle: Je nachdem, ob ein TcE eher starr oder biegsam war, veränderte sich die Stärke der Immunreaktion. Das wirksamste Design brachte die Zellen in sehr engen Kontakt und kombinierte dies mit einer optimalen Balance aus Stabilität und Beweglichkeit. Diese Ergebnisse zeigen, dass in der Arzneimittelentwicklung nicht nur das molekulare Ziel entscheidend ist, sondern auch die physikalische Architektur der Wirkstoffe. Dieses Wissen kann helfen, die nächste Generation von Immuntherapien präziser, wirksamer und möglicherweise sicherer für Patientinnen und Patienten zu machen. Projekt 2: ICAM1-Mobilität und T-Zell-Aktivierung Im zweiten Projekt stand ein Molekül namens ICAM1 im Mittelpunkt, das wie "molekularer Klebstoff" zwischen T-Zellen und anderen Zellen wirkt. ICAM1 ist normalerweise in Zellen verankert, und wir entwickelten ein spezielles Labormodell, um diesen Aspekt zu untersuchen. Dabei verglichen wir bewegliches ICAM1 mit fest fixierten, unbeweglichen Varianten. Wir stellten fest, dass unbewegliches ICAM1 einen deutlichen Effekt hatte: Es verstärkte die Aktivierung der T-Zellen, veränderte die Organisation der Kontaktstelle (der sogenannten Immun-Synapse) und erhöhte die Freisetzung toxischer Moleküle, mit denen T-Zellen ihre Zielzellen abtöten. In tumorähnlichen Modellen wurden Zellen mit fixiertem ICAM1 deutlich effizienter durch T-Zellen zerstört. Dies macht deutlich, dass nicht nur die bloße Anwesenheit von Molekülen, sondern auch ihre Beweglichkeit ein entscheidender Faktor der Immunabwehr ist. Die Ergebnisse legen nahe, dass durch gezielte Steuerung der Verankerung solcher Moleküle die Wirksamkeit von Krebsimmuntherapien gesteigert und künstliche Systeme entwickelt werden könnten, die natürliche Immunantworten besser nachahmen. Gesamte Bedeutung: Zusammen zeigen beide Projekte, dass die physikalischen Eigenschaften von Immunmolekülen - Abstand, Flexibilität und Beweglichkeit - entscheidend dafür sind, wie stark Immunreaktionen ausfallen. Dieses Verständnis eröffnet neue Wege, um Therapien zu entwickeln, die das Immunsystem mit noch größerer Präzision nutzen.