Beschleunigte Indentifizierung neuer Coronavirus-medikamente

Die anhaltende Pandemie, die durch das schwere akute Atemwegssyndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) verursacht wird, hat eine noch nie dagewesende globale Gesundheits- und Wirtschaftskrise ausgelöst. Das Verständnis der molekularen Biologie und Pathologie des SARS- CoV-2-Virus schreitet seitdem stetig voran. Obwohl die Impfstrategie zur Eindämmung der Ausbreitung sehr effektiv war, ist die Entwicklung von pan-coronaviralen Therapeutika für die Bekämpfung von viralen Mutationen und künftigen Ausbrüchen, unerlässlich.Strukturbasiertes virtuelles Screening ist eine wirksame Methode, die bei der Entwicklung neuartiger Wirkstoffe hilft und die Kosten und den Zeitaufwand für die Arzneimittelforschung erheblich reduziert.Jüngste Studien haben gezeigt, dass die Ausweitung des Screenings auf ultragroße Substanzbibliotheken (mehr als 100 Millionen Moleküle) zu deutlich höheren Affinitätstreffern führt, und schließlich zu potenten Medikamente führen können.Da die Entwicklung von Einzel- und Kombinationstherapien unerlässlich ist, um zukünftige Coronavirus-Pandemien zu bekämpfen, verfolgt dieses Projekt einen mehrgleisigen Ansatz, bei dem mehrere Proteine des SARS-CoV- 2-Virus ins Visier genommen warden.Für das Projekt wird "VirtualFlow" zur Anwendung kommen- eine computergestützte Plattform zur Entdeckung von Wirkstoffen, wobei Milliarden von Molekülen virtuell gegen mehrere Ziele gleichzeitig getestet werden. Die wichtigsten viralen Proteine, welche in Zuge dieses Projektes genauer untersucht werden, sind zum einen das Spike- Protein, welches an dem Wirtsrezeptor bindet, um das Eindringen des Virus in die Zelle zu ermöglichen, und zum Anderen mehrere Proteine des viralen Replikations- Transkriptionskomplexes, die für die Vermehrung des Virus unabkömmlich sind. Die besten, virtuellen Treffer gegen diese Proteine werden experimentell mit strukturellen und biophysikalischen Assays auf die Target-Interaktion und in zellbasierten Assays auf ihre Wirksamkeit geprüft. Sobald ein Pool von Top-Hits vorliegt, werden diese auf Synergieeffekte in Kombination mit den Lead-Molekülen aus aus verschiedenen Regimeklassen getestet. Besonderes Augenmerk wird auf die antivirale Breitbandaktivität gegen mehrere Coronavirus- Stämme gelegt. Angesichts der Dringlichkeit, ein Heilmittel für COVID-19 zu finden und Therapeutika gegen künftige Ausbrüche zu entwickeln, ist das vorgeschlagene Forschungsprogramm auf rasche Ergebnisse ausgerichtet.

Die weltweite Gesundheits- und Wirtschaftskrise, die durch die Pandemie des schweren akuten Atemwegssyndroms Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ausgelöst wurde, ist beispiellos. Seit dem Ausbruch gibt es kontinuierliche Fortschritte im Verständnis der molekularen Aspekte von SARS-CoV-2 in Bezug auf seine Biologie und Pathologie. Trotz des Erfolgs der Impfung bei der Eindämmung seiner Verbreitung ist es entscheidend, Therapeutika zu entwickeln, die virale Mutationen und zukünftige Ausbrüche bewältigen können. Die strukturbasierte virtuelle Screening-Methode ist eine wertvolle Methode für die innovative Arzneimittelentwicklung, die erhebliche Kosteneinsparungen und Zeitersparnisse in der Arzneimittelforschung bietet. Aktuelle Forschungsergebnisse haben gezeigt, dass die Ausweitung des Screening-Prozesses auf extrem große Verbindungsbibliotheken (mit 100 Millionen Verbindungen oder mehr) wirksamere Medikamente hervorbringt. Um potenziellen zukünftigen Coronavirus-Pandemien entgegenzuwirken, ist ein vielschichtiger Ansatz erforderlich. Dieses Projekt verfolgte eine umfassende Strategie, die verschiedene Proteinstellen des SARS-CoV-2-Virus anvisierte. Dabei nutzte das Projekt die computergestützte Arzneimittelforschungsplattform "VirtualFlow", um Milliarden von Molekülen virtuell gleichzeitig gegen mehrere virale Ziele zu durchsuchen. Zwei entscheidende Proteinziele für die Arzneimittelforschung in diesem Projekt waren: 1) das Spike-Protein, das eine wichtige Rolle beim viralen Eintritt spielt, und 2) nsp10, ein Cofaktorprotein mit wichtigen Funktionen in der viralen Exoribonuklease und Methyltransferase. Im Verlauf des Projekts führte ein integrierter Ansatz, der Strukturbiologie, computergestützte Biologie und medizinische Chemie kombinierte, zur Identifizierung von Gerüststrukturen mit einer hemmenden Potenz im Mikromolaren-Bereich gegen das Virus. Die virtuellen Treffer wurden biophysikalischen Tests unterzogen, und die weitergehende Charakterisierung erfolgte mithilfe biochemischer, biophysikalischer und struktureller Methoden. Es wurde besonders darauf geachtet, eine breitspektrige antivirale Wirksamkeit gegen verschiedene Coronavirus-Stämme zu etablieren.