S100A9: Resistenz-Biomarker und therapeutisches Target

Hirnmetastasen (BM) stellen eine große Herausforderung in der klinischen Onkologie dar. Die hohe Heterogenität der Patienten mit BM und die frühe Entwicklung von Therapieresistenzen führen zu einer schlechten Prognose. Leider sind uns die spezifischen Escape- Mechanismen, die schlussendlich zur Progression von Hirnmetastasen nach lokaler sowie systemischer Therapien weitgehend noch ungeklärt. Die Gruppe von Manuel Valiente hat kürzlich in präklinischen und klinischen Modellen die Aktivierung des S100A9-RAGE-NF-B-JunB-Signalwegs als potenziellen Mediator der Resistenz gegen Strahlentherapie bei Patienten mit BM identifiziert. Tatsächlich trägt der S100-RAGE-Komplex zur Aktivierung verschiedener zellulärer Signalwege bei. Bereits zuvor konnte bei metastasierten Tumorerkrankungen eine erhöhte Expression von RAGE festgestellt werden, die weiters auch signifikant mit einer Hochregulierung von S100A9 und S100A8 assoziiert war. Im aktuellen Projekt wurde gezeigt, dass die membranöse Expression von RAGE in bestrahlten metastasierten Tumorzellen erhöht ist, was wiederrum zu einer S100A9-vermittelte Resistenz gegen Strahlentherapie führt. Infolgedessen war eine hohe Expression von S100A9 signifikant mit einem schlechten Ansprechen auf die Strahlentherapie verbunden. Wichtig ist, dass bei der gezielten Therapie dieser S100A9-RAGE-Achse mit einem RAGE-Hemmer in präklinischen Modellen eine geringere Resistenz gegenüber der Strahlentherapie und somit eine weitere Erhöhung der Empfindlichkeit dieser beobachtet werden konnte. Tatsächlich ist die Erkennung spezifischer Patientenkohorten mit aktivierten S100A9-Signalwegen und damit einem höheren Risiko für Rezidive nach bestimmten Therapiestrategien ein wesentlicher Schritt für einen personalisierten Behandlungsansatz bei BM-Patienten. Bisher sind der Zusammenhang zwischen endogenen S100A9-Spiegeln und der Expression von S100A9 im Tumorgewebe menschlicher Proben sowie damit verbundene Patientencharakteristika und molekulare Eigenschaften, die mit der Aktivierung von S100A9- Signalwegen verbunden sind, unbekannt. Weiters bleibt noch unbeantwortet, ob S100A9 auch einen potentiellen Resistenz-Biomarker außerhalb des ZNS darstellen könnte. In Anbetracht der offenen Fragen planen wir eine intensive Analyse der Rolle von S100A9- Proteinen in größeren multinationalen Patientenkohorten durchzuführen, mit dem Ziel, S100A9 als neuen nicht-invasiven prädiktivenStratifizierungs-Biomarker für Therapieentscheidungen bei metastasierten Patienten zu etablieren. Darüber hinaus wird die präklinische Analyse Gehirn-organotypischer Kulturen dazu beitragen, die Rolle von S100A9 in systemischen Therapieansätzen für zukünftige prospektive Studienplanungen weiter zu analysieren.

In diesem Projekt untersuchten wir peripheres Blut und Tumorgewebe von Patienten mit ZNS-metastasierten Karzinomen, um S100A9-assoziierte Resistenzmechanismen im Rahmen von radio- und systemischen Therapieansätzen zu untersuchen. Die Identifizierung von Signalwegen, die zu Therapie-Resistenz und zur Progression der Erkrankung führen, ist dringend erforderlich, um neue Biomarker und Therapieziele zu entdecken, die dauerhafte Behandlungserfolge bei metastasierten Erkrankungen ermöglichen. Darüber hinaus hat die Analyse der Expression in verschiedenen Patientenkohorten eine umfassendere Analyse von Patienten ermöglicht, die von spezifischen therapeutischen Ansätzen profitieren könnten, und damit die personalisierte Behandlung von Patienten mit und ohne BM verbessert.