EBV-spezifische, HLA-E restringierte T Zellen in EBV+LDs

Epstein-Barr-Virus (EBV) ist ein weit verbreitetes Virus, das weltweit über 90 % der Menschen infiziert. Bei einigen Menschen führt die EBV-Infektion zur Entwicklung maligner EBV+ lymphoproliferativer Erkrankungen (lymphoproliferative diseases, LDs). Derzeit gibt es keinen zugelassenen EBV-Impfstoff, der die Entstehung von EBV+ LDs verhindern kann. EBV kodiert für das "BZLF1"-Protein, das in EBV-infizierten Zellen während der Entstehung von bestimmten EBV+-LDs stark exprimiert wird. Dies ist von besonderem Interesse, da die meisten EBV-Infizierten in der Lage sind, starke Immunantworten wie beispielsweise BZLF1- spezifische und HLA-E-restringierte CD8+ T-Zellen gegen dieses Protein zu bilden. Im Vorfeld dieser Studie konnten wir bereits zeigen, dass diese spezifische T-Zell-Antwort in der Lage ist, EBV effizient zu kontrollieren. Die Haupthypothese unserer Studie ist es deshalb herauszufinden, ob diese BZLF1-spezifischen und HLA-E-restringierten CD8+ T-Zellen die Entwicklung von EBV+ LDs verhindern können. Ziel ist es zu evaluieren, ob die Entstehung oder der Transfer von BZLF1-spezifischen und HLA-E-restringierten CD8+ T-Zellen eine geeignete Präventionsstrategie und Behandlungsoption für EBV+ LDs ist. Dafür wollen wir zunächst BZLF1-spezifische und HLA-E-restringierte CD8+ T-Zellklone isolieren. Ihre Fähigkeit, EBV zu kontrollieren, soll anschließend in Zellkulturmodellen getestet werden, die die Zerstörung von EBV+ Lymphomzellen messen. Schließlich werden die wirksamsten CD8+ T-Zellklone in einem humanisierten Mausmodell auf ihre Fähigkeit getestet, die Entwicklung von EBV + LDs in vivo zu verhindern. Dieses Projekt ist eine Kooperation zwischen Hannes Vietzen, PhD (Zentrum für Virologie, Medizinische Universität Wien) und der gastgebenden Institution, der Forschungseinheit für Virusimmunologie, Institut für Experimentelle Immunologie, Universität Zürich, unter der Leitung von Prof. Dr. Christian Münz.

Das Epstein-Barr-Virus (EBV) ist weltweit verbreitet und gehört zu den häufigsten Virusinfektionen beim Menschen. Bei den meisten Menschen verläuft eine Infektion unbemerkt oder nur mit milden Beschwerden, doch in bestimmten Situationen kann EBV schwerwiegende Folgen haben. Besonders gefährdet sind Menschen mit einem geschwächten Immunsystem, wie etwa nach Organ- oder Stammzelltransplantationen. Bei ihnen kann EBV die Entstehung von Lymphomen fördern, einer Form von Blutkrebs, die schnell lebensbedrohlich werden kann. Bis heute gibt es keinen zugelassenen Impfstoff oder eine sichere vorbeugende Behandlung gegen diese Erkrankungen, weshalb neue Strategien dringend benötigt werden. In diesem Projekt untersuchten wir, ob spezielle Abwehrzellen unseres Immunsystems, sogenannte "nicht-klassische" CD8+-T-Zellen, EBV-infizierte Zellen erkennen und abtöten können, bevor sie zu Lymphomen werden. Diese T-Zellen reagieren auf ein bestimmtes Virusstück, das SQAPLPCVL-Peptid, das auf speziellen Molekülen (den sogenannten HLA-E-Molekülen) den T-Zellen präsentiert wird. Unsere Studien zeigen, dass diese T-Zellen bei gesunden Menschen in ausreichender Zahl vorhanden sind und das Virus effektiv kontrollieren können. Bei Patientinnen und Patienten mit EBV-assoziierten Lymphomen sind diese Zellen hingegen nur selten zu finden und oft funktionsgestört, was vermutlich die Entstehung der Krankheit begünstigt. Wir verfolgten mehrere Ansätze, um das Potenzial dieser T-Zellen zu prüfen: 1. Labortests: Die speziellen CD8+-T-Zellen werden aus Blutproben isoliert und auf ihre Fähigkeit getestet, EBV-infizierte Zellen gezielt abzutöten. 2. Tiermodelle: In humanisierten Mäusen, deren Immunsystem menschlichen Verhältnissen entspricht, wird untersucht, ob diese T-Zellen die Virusvermehrung stoppen und die Entwicklung von Lymphomen verhindern können. 3. Innovative Therapien: Zusätzlich wird erforscht, ob künstlich hergestellte Killerzellen (sogenannte NK-Zellen) mit denselben T-Zell-Rezeptoren ausgestattet werden können, um EBV-positive Krebszellen gezielt zu bekämpfen. Das Projekt entsteht in enger Zusammenarbeit zwischen dem Institut für Experimentelle Immunologie der Universität Zürich und dem Zentrum für Virologie der Medizinischen Universität Wien und verbindet modernste Methoden aus Immunologie, Zellbiologie und Gentherapie. Langfristig soll es neue Ansätze liefern, um EBV-assoziierte Lymphome zu verhindern oder zu behandeln - sowohl bei gesunden Menschen als auch bei Patientinnen und Patienten nach Transplantationen. Die gewonnenen Erkenntnisse könnten entscheidend sein, um künftig Impfstoffe zu entwickeln, T-Zell-basierte Therapien zu optimieren und neue Immuntherapien gegen EBV-assoziierte Erkrankungen zu schaffen. Damit leistet das Projekt einen wichtigen Beitrag zum Schutz vor einer häufigen Virusinfektion und ihren potenziell lebensbedrohlichen Folgen und könnte das Leben vieler Patientinnen und Patienten nachhaltig verbessern.