Metabolische Stammzell-Reprogrammierung durch Bakterien

Ein Ungleichgewicht der humanen Darmflora (Mikrobiota) kann mit bestimmten Krankheiten, Medikamenten oder Lebensstilen zusammenhängen. Gewisse Mikrobiota-Zusammensetzungen, sowie spezifische Bakterienarten und deren Stoffwechselprodukte, wurden mit dem von Umwelteinflüssen geprägten sporadischen Dickdarmkrebs, dem kolorektalen Karzinom (KRK), assoziiert. Obwohl eine metabolische Umprogrammierung, also eine Veränderung des Stoffwechsels, als früher und zentraler Schritt in der Krebsentstehung anerkannt wurde, fehlt es an Studien, die das Potenzial von KRK-assoziierten Bakterien in der Kontrolle des Wirts-Stoffwechsels im Darm und in Bezug auf die Krebsentstehung untersuchen. Diese Studie zielt darauf ab diese Lücke zu füllen, mit dem Potential ein solches metabolisches Zusammenspiel therapeutisch anzugreifen. Obwohl Forschungen der letzten Jahrzehnte bereits unterschiedliche onkogene Signalwege für Umprogrammierungen der Wirtszellen beschrieben haben, weiß man sehr wenig über die nicht- genetische Regulierung von Krebs-Stoffwechselwegen. Dieser könnte von Vertretern der Billionen von Mikroben, die den menschlichen Darm besiedeln, sowie von kolonisierenden Pathogenen, reguliert werden. Und obwohl manche KRK-assoziierte Bakterien bereits mit der Stoffwechsel- Umprogrammierung von Krebszellen und differenzierten Dickdarmzellen in Verbindung gebracht wurden, ist unklar, ob sie auch Darm-Stammzellen metabolisch regulieren können. Diese Fragestellung ist hochgradig relevant, wenn man berücksichtigt, dass Darm-Stammzellen als Ursprung von Dickdarmkrebs anerkannt wurden und die Tumorentstehung regulieren können. Im Zuge dieser Studie werden KRK-Mausmodelle und Darm-Organoide (ein 3D-Kultursystem) mit KRK- assoziierten Bakterien infiziert. In beiden Systemen erlauben einmalige, genetisch kodierte Reporter eine Visualisierung, Entfernung und Nachverfolgung (tracing) intestinaler (Stamm)-Zellen während der Tumorentstehung. Hierfür werden bildgebende Verfahren wie die konfokale Fluoreszenzmikroskopie und chemische Analysen, beides auf Einzelzellebene, herangezogen. Um den Kontext zum humanen KRK herzustellen und mögliche Differenzen zu Mausmodellen zu berücksichtigen, werden die Experimente ebenso an Tumor-Organoiden, die von KRK-Patienten stammen, durchgeführt. Weiters werden solche von Patienten abstammende Organoide, die die oben genannten Reporter tragen, orthotopisch in Mäuse transplantiert, um sie nachfolgend mit KRK- assoziierten Bakterien zu infizieren. In weiterer Folge wird untersucht, ob die metabolische Umprogrammierung Einflüsse auf die bakterielle Fitness, sowie auf Zellaktivitäten der verschiedenen Darmzelltypen im Wirt hat. Für eine frühe Diagnose, Krankheitsvorbeugung und Therapie ist das Verständnis des von Bakterien induziertem, sporadischem KRK unverzichtbar. Daher soll diese Studie neue Möglichkeiten aufzeigen, zelluläre Stoffwechsel-Umprogrammierungen, die auslösenden Bakterien und/oder deren Metabolite anzugreifen.